第64屆美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)（ASH）年會(huì)同期在線上與線下盛大開(kāi)幕，各家布局血液學(xué)疾病領(lǐng)域的跨國(guó)藥企、創(chuàng)新生物技術(shù)公司再次同臺(tái)亮相。4天內(nèi)，數(shù)千篇科學(xué)摘要將悉數(shù)發(fā)表，向與會(huì)的全球知名血液病學(xué)、腫瘤學(xué)專家展示最新的研究成果。

近兩年，從全球來(lái)看，針對(duì)血液腫瘤的療法革新突飛猛進(jìn)。自體CAR-T技術(shù)逐漸成熟，通用型CAR-T引發(fā)關(guān)注，CAR-NK作為新一代細(xì)胞療法，在治療血液瘤和實(shí)體瘤上，被賦予眾望，雙抗、PROTAC等創(chuàng)新療法也有企業(yè)正積極探索。

借助本次ASH年會(huì)熱點(diǎn)，讓我們直擊會(huì)上展現(xiàn)出的諸多亮點(diǎn)與最新趨勢(shì)：

焦點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤的差異化競(jìng)爭(zhēng)，一線治療成新趨勢(shì)

在血液腫瘤中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）是備受關(guān)注的焦點(diǎn)之一。此次ASH年會(huì)上涌現(xiàn)了針對(duì)這一疾病領(lǐng)域的諸多最新研究成果。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年年會(huì)針對(duì)MM的研究報(bào)告多達(dá)40余篇，適應(yīng)癥覆蓋復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)，以及新確診多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)。CAR-T、單抗、雙抗、分子膠降解劑、CAR-NK和各種聯(lián)合療法競(jìng)相登場(chǎng)。

治療MM，BCMA靶點(diǎn)是繞不開(kāi)的話題。今年ASH年會(huì)上，各療法賽道中的代表性企業(yè)都拿出了最新成果，廣受關(guān)注。值得注意的一個(gè)趨勢(shì)是，當(dāng)很多靶向BCMA靶點(diǎn)的療法依舊將適應(yīng)癥聚焦在RRMM時(shí)，嗅覺(jué)敏銳的企業(yè)對(duì)于NDMM（一線治療）的布局也已取得突破。其中，打頭陣的便是亙喜生物的FasTCAR-T GC012F。

GC012F是一款BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T產(chǎn)品。根據(jù)亙喜披露的最新臨床數(shù)據(jù)，16位符合移植條件的NDMM患者已接受GC012F給藥，所有患者均具有多重高危特征。

值得一提的是，相較于此前ASH預(yù)告時(shí)截至7月的數(shù)據(jù)，此次亙喜生物以口頭報(bào)告形式，進(jìn)一步披露了截至10月14日的最新隨訪數(shù)據(jù)。16名可評(píng)估患者的中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月（范圍：1.3-15.4個(gè)月），療效方面，ORR高達(dá)100%，sCR為87.5%（14/16），所有劑量組中100%的可評(píng)估患者均達(dá)到MRD陰性；根據(jù)此前Munshi NC團(tuán)隊(duì)在《Blood Advances》上發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃分析證明，MRD陰性已成為能提示更好的生存結(jié)果的指標(biāo)。

此外，100%的患者體內(nèi)觀察到CAR-T細(xì)胞的強(qiáng)勁擴(kuò)增，持久性優(yōu)異，也預(yù)示著更深入持久的效果。另外值得注意的是，GC012F的安全表現(xiàn)再次實(shí)現(xiàn)突破。作為對(duì)比，此前EHA上公布的GC012F治療RRMM的數(shù)據(jù)顯示93%的患者出現(xiàn)0-2級(jí)CRS，3級(jí)以上CRS的比例僅為7%，相較于同類療法已具備優(yōu)勢(shì)；而此次治療NDMM的數(shù)據(jù)更為驚艷——75%的患者沒(méi)有出現(xiàn)任何級(jí)別的CRS，僅25%的患者出現(xiàn)1-2級(jí)CRS，也未觀察到任何級(jí)別ICANS或其他任何神經(jīng)毒性。這打破了行業(yè)對(duì)于CAR-T“療效強(qiáng)但安全性不高”的固有認(rèn)知，實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的兼顧，將再一次提升CAR-T療法的可及性。

以上數(shù)據(jù)從多角度驗(yàn)證了GC012F優(yōu)異的臨床治療潛力與可靠的安全性，極大程度降低病癥的復(fù)發(fā)率，也明確了其不斷加深的應(yīng)答響應(yīng)，有望讓患者達(dá)到根本性獲益。相較于其他CAR-T療法，GC012F的不良事件發(fā)生率極低，副作用很小，這讓業(yè)內(nèi)看到了自體CAR-T療法成為MM一線療法的希望，有望打破目前CAR-T療法只能治療后線血液腫瘤的格局。

事實(shí)上，作為一款有硬實(shí)力的產(chǎn)品，GC012F此前已在治療RRMM和B-NHL的臨床試驗(yàn)中同樣取得了亮眼的初步臨床數(shù)據(jù)，并在2022年的EHA、ASCO等學(xué)術(shù)大會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道。

另一方，雙抗藥物也是本次ASH年會(huì)的焦點(diǎn)之一。針對(duì)血液腫瘤，羅氏、強(qiáng)生、艾伯維和輝瑞都公布了旗下雙抗產(chǎn)品的最新臨床數(shù)據(jù)，其中強(qiáng)生剛剛獲批的Teclistamab，同樣劍指MM賽道。

在僅獲批一個(gè)月后，Teclistamab的多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)繼續(xù)在ASH年會(huì)上公布，包括上市研究的相關(guān)分析（MajesTEC?1，Abstract 97）和新確診患者的研究進(jìn)展（Abstract 3242，4558）等。其積極的臨床結(jié)果，扛起了雙抗藥物治療RRMM的大旗。而輝瑞、再生元和BMS也有BCMA/CD3雙抗藥物的臨床數(shù)據(jù)披露，臨床進(jìn)展最快的輝瑞，有望繼強(qiáng)生之后，在這一賽道突出重圍。

相較于CAR-T療法，雙抗藥物治療RRMM仍需進(jìn)一步探索和突破。在價(jià)格上，強(qiáng)生Teclistamab臨床9到10個(gè)月療程的總定價(jià)在35.5萬(wàn)-39.5萬(wàn)美元，與BMS Abcema 41萬(wàn)美元或傳奇生物Carvykti 46.5萬(wàn)美元的定價(jià)不相上下，并未在價(jià)格上占據(jù)太大優(yōu)勢(shì)。

在療效上，雙抗同樣還有提升空間。我們摘取了目前雙抗與CAR-T產(chǎn)品的最新臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了簡(jiǎn)單對(duì)比，就目前進(jìn)展來(lái)看，其臨床效果要明顯好于雙抗產(chǎn)品；當(dāng)然后者也為患者帶來(lái)了更多的治療選擇，比如在給藥便利性方面有優(yōu)勢(shì)。

CAR-T療法的破局之道

從本次ASH年會(huì)可以看到，CAR-T療法越來(lái)越成為治療MM的重中之重。

今年年會(huì)上，關(guān)于CAR-T療法的報(bào)告有27項(xiàng)之多，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法臨床報(bào)告有8項(xiàng)，均用于治療MM。

其中，大部分中國(guó)Biotech的研發(fā)管線為自體CAR-T，除亙喜生物的GC012F外，傳奇生物、科濟(jì)藥業(yè)等都帶著各自產(chǎn)品的新數(shù)據(jù)悉數(shù)亮相；Cellectis、Allogene Therapeutics在內(nèi)的海外企業(yè)，則專注于通用型CAR-T。

CAR-T療法前景廣闊，卻仍然存在很多瓶頸。成本之高無(wú)需多說(shuō)，國(guó)內(nèi)外都維持著上百萬(wàn)一針的價(jià)格，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的支付之路走得并不順暢。

不過(guò)，其最主要的問(wèn)題還是在制備周期上。CAR-T療法需要患者等待至少4周才能制備完成，在制備期間，患者需要接受橋接治療，增加了醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致病人即使最后接受了CAR-T治療，預(yù)后效果也并不理想，甚至疾病進(jìn)展迅速，影響CAR-T療效。

這一結(jié)果，與病人細(xì)胞質(zhì)量不高密切相關(guān)。目前上市的CAR-T產(chǎn)品，本就針對(duì)經(jīng)過(guò)多次治療的末線患者，再加上CAR-T細(xì)胞制備期間，接受化療橋接的病人基線狀況本身就很差，導(dǎo)致能從體內(nèi)篩選的T細(xì)胞數(shù)量少，且質(zhì)量差。無(wú)論怎樣，這都是一個(gè)亟需解決的現(xiàn)實(shí)性問(wèn)題。

針對(duì)這些問(wèn)題，在ASH年會(huì)上，我們看到了各家企業(yè)的解決辦法，有的在靶點(diǎn)上下功夫，有的鉆研通用型CAR-T療法，還有的在不斷迭代相關(guān)技術(shù)平臺(tái)。

在靶點(diǎn)上，雙靶點(diǎn)正在成為CAR-T療法的破局策略之一。除亙喜的GC012F為BCMA/CD19雙靶點(diǎn)療法外，合源生物、優(yōu)卡迪生物和武漢思安均在雙靶點(diǎn)上進(jìn)行了創(chuàng)新。

在通用型CAR-T產(chǎn)品中，基因編輯巨頭CRISPR Therapeutics、最早做通用型CAR-T的公司Allogene紛紛亮相，國(guó)內(nèi)則有北恒生物與邦耀生物進(jìn)行了臨床1期的報(bào)告。

除了設(shè)計(jì)更復(fù)雜的雙靶點(diǎn)CAR-T，亙喜生物還從工藝技術(shù)角度切入，自主研發(fā)了開(kāi)創(chuàng)性的FasTCAR次日生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。

GC012F就是基于FasTCAR平臺(tái)打造的核心候選產(chǎn)品。傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞制備，需歷經(jīng)T細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)染和體外擴(kuò)增等步驟，F(xiàn)asTCAR平臺(tái)卻有別于此，能同時(shí)激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)處于靜息狀態(tài)的T細(xì)胞，且轉(zhuǎn)導(dǎo)后T細(xì)胞具有更好的擴(kuò)增和腫瘤細(xì)胞清除活性，在免去了體外擴(kuò)增步驟后，次日即可生產(chǎn)完畢。 

臨床前研究顯示，通過(guò)FasTCAR技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞，表型更年輕、耗竭程度更低，并且擴(kuò)增能力、持久性、骨髓遷移能力以及腫瘤細(xì)胞清除活性均得到增強(qiáng)。憑借“次日完成生產(chǎn)”優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)asTCAR平臺(tái)技術(shù)不僅能大幅提高細(xì)胞生產(chǎn)效率，強(qiáng)化T細(xì)胞健康度，以更快速度提供給患者，降低醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)；還能顯著降低生產(chǎn)成本，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中國(guó)Biotech企業(yè)扎根國(guó)際舞臺(tái)

今年，入圍ASH年會(huì)的中國(guó)Biotech報(bào)告數(shù)量已高達(dá)362篇，其中，有35篇研究入圍口頭部分，327篇研究入圍海報(bào)部分。中國(guó)藥企突飛猛進(jìn)，在國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)上的聲量也在逐漸增大。

中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入發(fā)展黃金期以來(lái)，國(guó)內(nèi)Biotech企業(yè)一直積極參與國(guó)際臨床學(xué)術(shù)大會(huì)。尤其是2017年，傳奇生物在ASCO大會(huì)上憑借Cilta-cel突出的臨床結(jié)果脫穎而出后，業(yè)界也期待更多扎實(shí)的中國(guó)創(chuàng)新亮相世界。

過(guò)去幾年，亙喜生物不僅埋頭做創(chuàng)新，也一直致力于向國(guó)際舞臺(tái)展現(xiàn)自己的臨床成果。自2020年在AACR大會(huì)發(fā)表其通用型CAR-T產(chǎn)品GC027的臨床進(jìn)展后，亙喜生物每年都會(huì)在ASCO、EHA、ASH以及AACR這樣的國(guó)際性學(xué)術(shù)大會(huì)上披露最新臨床數(shù)據(jù)，且多次進(jìn)行口頭報(bào)告。

也正因此，亙喜生物贏得了國(guó)內(nèi)外媒體的關(guān)注。比如近期，亙喜就連獲殊榮，不但在國(guó)內(nèi)斬獲了中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心頒發(fā)的【2022生物醫(yī)藥創(chuàng)新金芽獎(jiǎng)】，該獎(jiǎng)項(xiàng)評(píng)價(jià)其研發(fā)管線含金量高，技術(shù)平臺(tái)潛力巨大；更在海外憑借FasTCAR技術(shù)平臺(tái)榮膺Fierce Life Sciences年度創(chuàng)新獎(jiǎng)之“生物技術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)”（Biotech Innovation）。與亙喜生物一同入圍的企業(yè)，均在各自領(lǐng)域有著突出成果，包括酶促DNA合成領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者DNA Script，專門利用芯片技術(shù)，為用戶提供血液檢測(cè)服務(wù)的Genalyte，以及由Flagship Pioneering投資成立，致力于通過(guò)利用自然代碼對(duì)人體細(xì)胞進(jìn)行編程，為患者提供靶向、有效和可調(diào)藥物的Senda Biosciences，全都是有望對(duì)制藥工業(yè)領(lǐng)域帶來(lái)潛在重要影響的新銳。

作為一家深耕中國(guó)、具有國(guó)際化視野的Biotech，亙喜生物已樹(shù)立起全球化的企業(yè)形象，持續(xù)穩(wěn)健推進(jìn)在中美兩地集早期研究、臨床開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)工藝于一體的深度布局。

今年第一季度，亙喜生物的美國(guó)創(chuàng)新研發(fā)中心在加州圣迭戈市正式啟用，作為其全球化戰(zhàn)略的關(guān)鍵部分，該中心將增強(qiáng)其內(nèi)部藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和轉(zhuǎn)化能力。在產(chǎn)品研發(fā)端，公司同類首創(chuàng)的供者來(lái)源異基因CAR-T療法GC007g已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入II期注冊(cè)性臨床階段；GC012F針對(duì)3種不同適應(yīng)癥的臨床進(jìn)程也“三箭齊發(fā)”，并啟動(dòng)了RRMM適應(yīng)癥在中美兩地的IND雙報(bào)，目前CDE官網(wǎng)顯示已處于受理狀態(tài)。

隨著創(chuàng)新能力的不斷迭代，創(chuàng)新成果的逐漸出爐，亙喜引領(lǐng)下一代細(xì)胞療法的變革之路，值得期待。