在現實生活中，配偶之間經常會夸張地抱怨對方的行為讓自己少活幾年，而過去在模式動物上的研究顯示，在某種程度上，這種抱怨可能是真的。表型研究顯示，雄性和雌性的壽命都會因為接觸異性而縮短，而這與生殖無關。例如，精液中的特定成分、信息素或某些分泌的化合物都被證明會縮短異性壽命，但是這種在異性面前加速衰老的機制在很大程度上仍然是個謎。

生殖系統通過相互競爭的抗衰老和促衰老信號來調節(jié)體細胞衰老。去除生殖細胞系會通過包括胰島素和帕霉素信號通路在內的保守途徑延長體細胞壽命，而生殖細胞系過度活躍則會通過未知機制來縮短壽命。

2023年1月9日，新奧爾良大學 Shi Cheng 和普林斯頓大學 Coleen Murphy 在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：piRNAs regulate a Hedgehog germline-to-soma pro-aging signal 的研究論文。

該研究確定了一個piRNA-Hedgehog信號通路，在秀麗隱桿線蟲中，該通路調控雌雄同體線蟲對雄性的反應并加速衰老。

具體來說，該研究對交配和未交配的秀麗隱桿線蟲的生殖細胞系進行了轉錄分析，發(fā)現交配誘導的生殖細胞系過度活躍會下調piRNA，從而解除對Hedgehog相關基因的抑制，Hedgehog將生殖細胞系狀態(tài)傳遞給體細胞，導致交配誘導的體細胞萎縮和死亡。

這種交配誘導的生殖細胞系piRNA下調和隨后的Hedgehog信號傳遞到體細胞，使動物能夠根據生殖細胞系的需求調整體細胞資源分配，優(yōu)化生殖時機和生存。

在許多物種中，交配會縮短壽命，相關證據表明，這種現象在人類中可能也同樣如此。例如，朝鮮古代宦官的歷史資料顯示，他們比正常男性多活了14-19年。但交配是否對人類壽命有影響仍有待確定。

對平均壽命為僅2-3周的秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的一系列突破性研究表明，衰老是由環(huán)境和遺傳共同調節(jié)的。對秀麗隱桿線蟲的研究也表明，生殖組織和體細胞組織之間的信號傳遞可以調節(jié)壽命，去除生殖細胞系會延長壽命。

秀麗隱桿線蟲有兩種性別，分別是雌雄同體和雄性，其中雌雄同體為主，秀麗隱桿線蟲群體中雄性僅占比0.01%-0.1%，雌雄同體的性染色體為XX，而雄性則缺少1條X染色體。

與雄性交配，會縮短雌雄同體線蟲的壽命，并導致生殖細胞系萎縮及脂肪和糖原損失，這之前被認為是由交配本身所調控的。然而，這些調控途徑的下游后果，以及雌性生殖細胞系在交配反應中具體發(fā)生了什么變化，尚不清楚。

在這項研究中，Shi Cheng 和 Coleen Murphy 對已交配或未交配的雌雄同體秀麗隱桿線蟲的生殖細胞系進行了mRNA和小RNA測序，以確定在已交配的雌雄同體中差異表達的基因和非編碼RNA。

Shi Cheng

論文作者在交配的雌雄同體的生殖細胞系中觀察到特定的piRNA下調，但在piRNA通路中沒有明顯缺陷。piRNA通路是交配誘導的收縮所必需的，其特征是在不發(fā)生細胞凋亡的情況下體長減少30%。

論文作者利用序列同源性通過生物信息學識別了一組可能的分泌蛋白，這些蛋白在交配的雌雄同體的生殖細胞系中被錯誤調節(jié)。通過對其中13個分子的靶向篩選，作者確定了兩種Hedgehog樣配體——WRT-1和WRT-10，這兩種配體足以導致生殖細胞系收縮，并且是交配對壽命的有害影響所必需的。特別是，敲低wrt-1基因，能夠消除50%的交配對壽命縮短的影響。

論文作者在交配雌雄同體的生殖細胞系中調控錯誤的piRNAs中確定了一個piRNAs子集，這些piRNAs靶向并下調了這些Hedgehog樣配體，他們進一步證明，過表達靶向WRT-1和WRT-10配體的特異性piRNAs，足以調控交配所誘導的生殖細胞系收縮。

為了進一步充實這一信號通路，論文作者鑒定了Hedgehog樣配體的可能的受體Patchd樣受體（PTR-6和PTR-16），并證明這些受體在調控交配誘導的加速衰老中發(fā)揮作用。利用組織特異性RNAi，作者證明Hedgehog樣配體在生殖細胞系中起作用，而Patchd受體同源物在腸道和皮下起作用。

在秀麗隱桿線蟲中，雄性通過幾種信號通路加速異性衰老

論文作者系統地描述了生殖細胞系中piRNA信號通路，該通路調控其分泌的配體目標到作用于軀體中各自受體的配體的表達。通過提供一種新的生殖細胞系-體細胞促衰老信號的全面機制見解，這項研究代表了我們對交配如何加速衰老的理解的重要進展。