耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是醫(yī)院及社區(qū)感染的主要病原菌，具有較強的致病力和廣譜的耐藥性，導致臨床感染病死率高，治療困難。因此，闡明MRSA的致病機理和誘導炎癥反應(yīng)的分子機制具有重要科學意義。

在機體的免疫防御中，MRSA被巨噬細胞吞噬后，能逃逸細胞溶酶體的降解，并在宿主細胞中存活下來，通過與細胞內(nèi)信號分子相互作用，誘發(fā)嚴重炎癥反應(yīng)。但這一調(diào)控機制尚不清楚。

近日，上海交通大學藥學院錢峰教授課題組在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：Staphylococcal virulence factor HlgB targets the endoplasmic-reticulum-resident E3 ubiquitin ligase AMFR to promote pneumonia 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）通過其毒力因子HlgB與胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)E3泛素連接酶AMFR相互作用，促進巨噬細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子，介導胞內(nèi)菌MRSA誘導的炎癥反應(yīng)。

在這項研究中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)存活的MRSA主要富集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)CRISPR-Cas9 gRNA文庫篩選，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)E3泛素連接酶AMFR參與胞內(nèi)MRSA菌誘導的炎癥反應(yīng)，髓系細胞特異性AMFR敲除小鼠MRSA感染誘導的炎癥反應(yīng)顯著降低。

分子機制研究發(fā)現(xiàn)，MRSA通過其毒力因子HlgB誘導AMFR與胞內(nèi)信號分子TAB3相互作用，通過TAB3上第649位賴氨酸，引起TAB3的K27位的泛素化修飾，激活下游信號分子TAK1和NF-kB信號通路。

本項研究闡明了MRSA作為胞內(nèi)菌誘導炎癥反應(yīng)的分子機制，揭示了MRSA通過毒力因子HlgB誘導AMFR與TAB3相互作用，調(diào)節(jié)NF-kB信號通路，進而調(diào)控MRSA誘導的炎癥反應(yīng)這一新機制，并使HlgB，AMFR成為治療MRSA感染性肺炎的新型藥物作用靶標。