前列腺癌是最具遺傳性的人類(lèi)癌癥之一，近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Discovery上題為“Prostate Cancer Transcriptomic Regulation by the Interplay of Germline Risk Alleles, Somatic Mutations, and 3D Genomic Architecture”的研究報(bào)告中，來(lái)自西南醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了影響機(jī)體前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的87個(gè)遺傳性基因突變體的分子功能，而且似乎大多數(shù)的遺傳突變都會(huì)控制原理風(fēng)險(xiǎn)突變自身的基因的活性；這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)出更好地評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，并能幫助識(shí)別出開(kāi)發(fā)抗癌藥物的新型靶點(diǎn)。

研究者Ram Mani說(shuō)道，從傳統(tǒng)上來(lái)講，我們認(rèn)為基因組中的調(diào)節(jié)性元件會(huì)影響附近基因的表達(dá)，但這些風(fēng)險(xiǎn)突變體或風(fēng)險(xiǎn)等位基因似乎能扮演像燈的開(kāi)關(guān)一樣的角色，即燈在天花板上，但開(kāi)關(guān)卻在房間一邊的墻上。相關(guān)研究結(jié)果還表明，單一的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或能幫助調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)。

研究者指出，前列腺癌是最具遺傳性的癌癥之一，如今科學(xué)家們識(shí)別出了至少185個(gè)常見(jiàn)的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)等位基因或DNA片段，其能通過(guò)歐洲血統(tǒng)的家族代代相傳，但由于這些等位基因中的絕大多數(shù)都位于DNA的非編碼區(qū)域，這些區(qū)域并不含有基因，因此也不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，那么其是如何影響機(jī)體患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呢？研究人員并不清楚。此前研究結(jié)果表明，其可能會(huì)控制基因表達(dá)，但哪些基因會(huì)受到影響以及其活性是如何被改變的，研究者并不知曉；為了回答這些問(wèn)題，研究者M(jìn)ain等人利用多種方法識(shí)別出了哪些基因或能作為風(fēng)險(xiǎn)等位基因的靶點(diǎn)，研究人員利用來(lái)自565份前列腺癌腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行三維圖譜技術(shù)分析后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中87個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因或會(huì)影響數(shù)百個(gè)基因的活性。

圖片來(lái)源：https:///cancerdiscovery/article-abstract/12/12/2838/711191/Prostate-Cancer-Transcriptomic-Regulation-by-the?redirectedFrom=fulltext

盡管惡性腫瘤通常發(fā)生在前列腺癌的上皮細(xì)胞中，但研究人員發(fā)現(xiàn)，受影響的基因通常出現(xiàn)在其它組織類(lèi)型中，包括支持上皮細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等，大多數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因似乎都會(huì)改變這些基因的活性，從而就會(huì)產(chǎn)生特殊的蛋白質(zhì)，而這些蛋白質(zhì)已知會(huì)參與到機(jī)體發(fā)育、細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）和代謝等多個(gè)細(xì)胞過(guò)程的分子途徑中。研究者表示，一些等位基因會(huì)對(duì)其所控制的基因產(chǎn)生相反的活性，比如，一種稱之為rs8102476的等位基因同時(shí)還會(huì)增加一個(gè)基因的活性，并且會(huì)降低附近另一個(gè)基因的活性，這種風(fēng)險(xiǎn)等位基因還與能獲得與前列腺癌相關(guān)的非遺傳性突變的基因產(chǎn)生明顯的相互作用，這種相互作用似乎能幫助預(yù)測(cè)患者機(jī)體疾病的侵襲程度。

研究者M(jìn)ani說(shuō)道，這些研究結(jié)果或能幫助開(kāi)發(fā)針對(duì)患者的更好的風(fēng)險(xiǎn)模型以及新型的前列腺癌療法，目前研究人員迫切需要進(jìn)行進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)性研究來(lái)識(shí)別出非歐洲裔人群機(jī)體的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，以便為更廣泛的患者群體定制風(fēng)險(xiǎn)模型和療法。非洲裔美國(guó)男性往往患前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是侵襲性疾病，因此研究人員迫切需要在這一群體以及其他存在健康差異的群體中進(jìn)行更多的基因組關(guān)聯(lián)性研究，從而了解其風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)以及如何幫助降低風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，本文研究結(jié)果闡明了大型連鎖區(qū)塊中人群功能性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)等位基因的特性，并概述了一種新型策略來(lái)模擬多維度的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jiapei Yuan，Kathleen E. Houlahan，Susmita G. Ramanand, et al. Prostate Cancer Transcriptomic Regulation by the Interplay of Germline Risk Alleles, Somatic Mutations, and 3D Genomic Architecture, Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-0027