作為最常見(jiàn)的肝癌類型，肝細(xì)胞癌（HCC）已經(jīng)成為全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原，而且在美國(guó)和全世界，HCC病例都在增加。雖然化療、手術(shù)和肝臟移植可以幫助一些患者，但針對(duì)HCC的靶向療法可以拯救數(shù)百萬(wàn)人的生命。

近期的研究提供了關(guān)于一種潛在靶標(biāo)---細(xì)胞內(nèi)的生物鐘蛋白（circadian clock proteins），它們幫助協(xié)調(diào)身體功能在一天中的變化---的線索。但是這些研究大多僅暗示了生物鐘功能和HCC之間的間接聯(lián)系，比如觀察到從肝癌患者身上采集的細(xì)胞的晝夜節(jié)律受到破壞。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)南加州大學(xué)、加州大學(xué)河濱分校、匹茲堡大學(xué)和中國(guó)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院的研究人員不僅將生物鐘蛋白與肝癌直接聯(lián)系起來(lái)，而且還精確地顯示了癌細(xì)胞如何劫持生物鐘機(jī)制來(lái)進(jìn)行分裂和擴(kuò)散。他們還發(fā)現(xiàn)，抑制關(guān)鍵的生物鐘蛋白可以阻止癌細(xì)胞增殖。相關(guān)研究結(jié)果于2023年1月3日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle”。

論文通訊作者、南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Steve A. Kay博士說(shuō)，“早期的研究并沒(méi)有讓我們真正掌握如何使用一種特定的治療方法來(lái)靶向肝癌細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。在這篇論文中，我們朝著這個(gè)方向邁出了第一步?！?/p>

論文共同作者、南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心臨床研究副主任Heinz-Josef Lenz博士說(shuō)，“我們非常高興能找到一種創(chuàng)新的治療策略，最終可能改善對(duì)肝癌患者的治療效果。通過(guò)靶向生物鐘，我們不僅靶向腫瘤細(xì)胞，還靶向腫瘤周圍的區(qū)域，這可以有助于提高其他靶向療法的療效?！?/p>

干擾細(xì)胞周期

為了闡明生物鐘蛋白在HCC中的作用，Kay、Lenz和他們的同事們通過(guò)組合使用細(xì)胞培養(yǎng)、基因組分析和動(dòng)物模型，進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。

首先，他們發(fā)現(xiàn)兩種關(guān)鍵的生物鐘蛋白，即CLOCK和BMAL1，對(duì)于細(xì)胞培養(yǎng)物中的肝癌細(xì)胞的復(fù)制至關(guān)重要。當(dāng)CLOCK和BMAL1受到抑制時(shí)，肝癌細(xì)胞的復(fù)制過(guò)程受到干擾--最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。觸發(fā)細(xì)胞凋亡然后自我毀滅是許多現(xiàn)代癌癥治療的目標(biāo)。

接下來(lái)，基于多年來(lái)對(duì)體內(nèi)生物鐘蛋白的研究，他們利用他們的基因組樣本工具箱，進(jìn)一步了解CLOCK和BMAL1的作用。他們發(fā)現(xiàn)清除這兩種生物鐘蛋白會(huì)降低酶Wee1的水平，增加這種酶的抑制劑P21的水平。

下調(diào)Bmal1/Clock激活細(xì)胞凋亡和G2/M期細(xì)胞周期停滯。圖片來(lái)自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120。

Kay說(shuō)，“這正是我們想要的，因?yàn)楫?dāng)涉及到癌細(xì)胞增殖時(shí)，P21是一個(gè)制動(dòng)器，而Wee1是一個(gè)油門踏板。”

最后，他們?cè)隗w內(nèi)測(cè)試了他們的發(fā)現(xiàn)。注射了未經(jīng)過(guò)基因修飾的人類肝癌細(xì)胞的小鼠長(zhǎng)出了較大的腫瘤，但是注射了經(jīng)過(guò)基因修飾后抑制CLOCK和BMAL1的人類肝癌細(xì)胞的小鼠則幾乎沒(méi)有腫瘤生長(zhǎng)。

開(kāi)發(fā)靶向療法

了解癌細(xì)胞如何劫持生物鐘蛋白是阻止肝癌擴(kuò)散的一大步，但是這些作者還需要回答更多的問(wèn)題。比如，Kay和他的團(tuán)隊(duì)希望探索生物鐘蛋白、Wee1和P53基因之間的關(guān)系。P53基因有助于防止體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，而P53基因突變長(zhǎng)期以來(lái)與多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

Kay說(shuō)，“我們確實(shí)需要了解這種關(guān)系，以便更好地確定哪些患者可能從針對(duì)CLOCK和BMAL1的靶向治療中獲益最大?！?/p>

他和他的團(tuán)隊(duì)還希望開(kāi)始在肝癌患者中測(cè)試能夠靶向CLOCK和BMAL1的實(shí)驗(yàn)性藥物。這項(xiàng)研究工作是他們分析幾種類型癌癥（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病和結(jié)直腸癌）中的生物鐘蛋白的更大規(guī)模研究的一部分。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Meng Qu et al. Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120.

2. Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells
https:///news/2023-01-liver-cancer-hijacks-circadian-clock.html