2022年12月底，美國總統(tǒng)拜登簽署法案，新藥不需要在動物上進(jìn)行試驗(yàn)也能獲得美國FDA的批準(zhǔn)。

自1938年以來，法律規(guī)定新藥在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前，必須在動物身上進(jìn)行安全性和有效性測試。而這項(xiàng)新法案則允許FDA在動物實(shí)驗(yàn)或非動物實(shí)驗(yàn)后，將藥物或生物制劑（例如抗體藥物）推進(jìn)到到人體試驗(yàn)。

這顯然是一個藥物安全監(jiān)管中的重大改變。有觀點(diǎn)認(rèn)為，在藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)的過程中，F(xiàn)DA應(yīng)更多地依賴于計(jì)算機(jī)建模、器官芯片，以及其他最近10-15年里發(fā)展起來的非動物方法。

但其他觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)前藥物研發(fā)中的非動物技術(shù)仍處于初級階段，在很多很多年內(nèi)都無法取代動物模型。而且，F(xiàn)DA在要求進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)方面仍然擁有巨大的自由裁量權(quán)，而且預(yù)計(jì)FDA并不會在短期內(nèi)改變當(dāng)前的策略。因此，新法案的頒發(fā)，并不會在一夜之間改變新藥審批流程，只是標(biāo)志著一種緩慢轉(zhuǎn)變的潮流。

一個新藥若想獲得FDA批準(zhǔn)，F(xiàn)DA通常會要求在嚙齒動物（例如大鼠或小鼠）和非嚙齒動物（例如狗或猴子）上進(jìn)行安全性測試，因此，藥物研發(fā)公司每年要使用數(shù)以萬計(jì)的動物進(jìn)行這些藥物實(shí)驗(yàn)。

然而，超過90%的進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段的藥物，最終因?yàn)榘踩詥栴}或效果不佳而失敗，因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，之前的動物實(shí)驗(yàn)是浪費(fèi)時間、金錢和生命。

哈佛大學(xué)的 Don Ingber 認(rèn)為，動物模型的錯誤比正確的要多，他的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了器官芯片（Organ Chip）技術(shù)，目前該技術(shù)已由Emulate公司商業(yè)化，Don Ingber 是該公司的董事會成員和股東。

這種器官芯片通常由嵌入在硅基聚合物中的空心通道組成，大約相當(dāng)于U盤的大小，通道內(nèi)排列著來自大腦、肝臟、肺和腎臟等器官的活細(xì)胞和組織。液體流經(jīng)它們來模擬血液流經(jīng)微血管，液體在組織中流動，就像在活體器官中一樣。

肝臟器官芯片

在人體內(nèi)，藥物損傷通常表現(xiàn)在肝臟中，因?yàn)楦闻K會分解藥物進(jìn)行排泄。當(dāng)一種實(shí)驗(yàn)性藥物通過人體肝臟芯片損傷細(xì)胞時，芯片就會發(fā)出這樣的毒性警告。

就在上個月，Emulate公司的研究人員在 Communications Medicine 期刊發(fā)表論文【1】，強(qiáng)調(diào)了器官芯片的潛力，該公司開發(fā)的肝臟器官芯片正確識別了87%的各種藥物，這些藥物在動物實(shí)驗(yàn)后被應(yīng)用到人體試驗(yàn)，但隨后要么因?qū)Ω闻K有毒而在臨床試驗(yàn)中失敗，要么被批準(zhǔn)上市后又因?yàn)楦闻K損傷而被撤回或縮減使用范圍。而且，該肝臟器官芯片沒有錯誤標(biāo)記任何無毒性藥物。

除了器官芯片，其他動物實(shí)驗(yàn)的替代品例如類器官（Organoid），在預(yù)測藥物對肝臟和心臟等器官的毒性方面顯示了很有希望的潛力。

所謂類器官，是指來自干細(xì)胞的、能在體外環(huán)境培養(yǎng)的具有三維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞簇，擁有真實(shí)器官類似的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，能夠部分模擬真實(shí)器官的生理功能。借助類器官，人們可以深入觀察了解器官的生長發(fā)育過程，了解疾病的發(fā)生發(fā)展。類器官在器官移植和藥物篩選上也具有很強(qiáng)的應(yīng)用前景。

2022年4月，中美冠科、Merus公司和巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究院的研究人員合作，在 Nature Cancer 期刊發(fā)表論文【2】，首次使用來自癌癥患者的類器官庫對500多個雙特異性抗體進(jìn)行篩選，從中發(fā)現(xiàn)了名為 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 雙特性抗體，能夠有效抑制結(jié)直腸癌類器官的生長，并防止轉(zhuǎn)移的發(fā)生。該研究為醫(yī)藥公司使用類器官進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

此外，人工智能（AI）在快速識別疾病治療靶點(diǎn)和藥物毒性作用方面具有很強(qiáng)的潛力。例如，2022年7月，英矽智能（Insilico Medicine）與 Answer ALS、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院，梅奧醫(yī)學(xué)中心、清華大學(xué)以及福貝生物的研究人員合作，在 Frontiers in Aging Neuroscience 期刊發(fā)表論文【3】，利用英矽智能自主研發(fā)的人工智能生物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺 PandaOmics? 確定了許多此前從未報(bào)道過的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）潛在治療靶點(diǎn)。

有一些醫(yī)藥公司對FDA的動物實(shí)驗(yàn)要求感到惱火，認(rèn)為動物實(shí)驗(yàn)花費(fèi)了大量研究經(jīng)費(fèi)，減緩了藥物開發(fā)速度，并使得最終進(jìn)入市場的藥物價(jià)格變得昂貴得多。例如，2019年，Vanda公司就曾起訴FDA，指控其要求在狗身上進(jìn)行抗惡心藥物的額外毒性測試是不合理的，但2020年該公司敗訴，法院的理由是當(dāng)時管理FDA藥物評估的法律要求了動物試驗(yàn)。

而現(xiàn)在，這個要求已經(jīng)不復(fù)存在了。美國兩名參議員認(rèn)為動物實(shí)驗(yàn)效率低下且不人道，他們提議對相關(guān)法律進(jìn)行修改，2022年9月，美國參議院同意了這一修改，2022年12月，美國總統(tǒng)拜登簽署了這一法案。

但這一法案的通過，也帶來了一些新的擔(dān)憂，非動物的實(shí)驗(yàn)方法無法識別到藥物可能給人類帶來的所有風(fēng)險(xiǎn)，例如，我們可以把一種候選藥物在肝臟器官芯片或肝臟類器官上進(jìn)行測試，看到這種藥物沒有損傷肝臟細(xì)胞，但我們無法從中預(yù)知該藥物是否會讓人咳嗽、是否會損傷腸道或大腦等其他器官。

FDA首席科學(xué)家 Namandjé Bumpus 表示，F(xiàn)DA支持有科學(xué)依據(jù)的動物實(shí)驗(yàn)替代方法，當(dāng)替代方法準(zhǔn)備就緒時，F(xiàn)DA支持跳過動物實(shí)驗(yàn)，但需要提供必要的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的安全性和有效性，F(xiàn)DA也將繼續(xù)鼓勵研究動物實(shí)驗(yàn)替代方法的研究人員向FDA提交他們的工作。

盡管如此，目前尚不清楚這一新法律將在多大程度上改變FDA當(dāng)前的情況。盡管立法允許FDA可以在沒有進(jìn)行動物試驗(yàn)的情況下批準(zhǔn)一種藥物進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，但它并沒有要求FDA必須這樣做。更重要的是，F(xiàn)DA的毒理學(xué)家是出了名的保守派，他們更喜歡動物實(shí)驗(yàn)，部分原因是這可以在動物安樂死后檢查藥物在各個器官中的毒性作用。