撰稿丨腦聲常談 左卿（筆名）

排版丨腦聲常談 編輯團(tuán)隊(duì)

阿爾茨海默癥（AD）最常見的特征是過(guò)度磷酸化的tau蛋白和淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），從而誘發(fā)個(gè)體認(rèn)知和記憶缺陷。

迷迭香酸（RA）是從唇形科植物迷迭香中分離得到的一種水溶性的天然酚酸類化合物，具有抗氧化和抗凋亡作用。熊果酸（UA）是一種天然三萜羧酸化合物，它對(duì)炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化也有緩解作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，RA和UA對(duì)AD也有一定的治療作用。

2022年12月22日，巴基斯坦國(guó)立科技大學(xué)Fatima Javed Mirza 和 Saadia Zahid團(tuán)隊(duì)在Frontiers in Pharmacology發(fā)文揭示了迷迭香酸和熊果酸改善AD小鼠受損的社會(huì)記憶和海馬神經(jīng)發(fā)生。

多奈哌齊是一種第二代膽堿酯酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療輕度、中度和重度阿爾茨海默病。首先，課題組選用雙側(cè)海馬立體定向注射Aβ1-42構(gòu)建阿爾茨海默癥小鼠模型，行為學(xué)結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，AD模型在三箱社交第一階段對(duì)陌生鼠的探索時(shí)間顯著減少，表現(xiàn)出社交障礙；在三箱社交第二階段對(duì)新引入陌生鼠的探索時(shí)間也減少，表現(xiàn)出社交新穎性缺陷， 而RA和UA治療緩解了AD小鼠的社交障礙，且與多奈哌齊相比，RA和UA對(duì)社交新穎性缺陷的治療效果更好。

圖1|行為學(xué)測(cè)試結(jié)果

成人海馬神經(jīng)發(fā)生（adult hippocampal neurogenesis，AHN）可提高神經(jīng)可塑性，改善空間記憶。與神經(jīng)系統(tǒng)健康的受試者相比，AD導(dǎo)致成年海馬神經(jīng)發(fā)生急劇下降。因此，神經(jīng)發(fā)生受損被認(rèn)為是導(dǎo)致與AD相關(guān)的認(rèn)知缺陷的相關(guān)機(jī)制。在神經(jīng)發(fā)生的各種標(biāo)記物中，雙皮質(zhì)素（DCX）是一種與微管相關(guān)的腦特異性蛋白，它通過(guò)遷移的神經(jīng)母細(xì)胞中微管的聚合和穩(wěn)定來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷移。DCX表達(dá)減少的神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)出遷移、分化和神經(jīng)突形成受損。Ki-67是細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生的標(biāo)志物，在有絲分裂期間的細(xì)胞分裂中表達(dá)。

免疫染色結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，AD模型小鼠海馬腦區(qū)Ki-67和DCX的表達(dá)顯著降低，，而UA和RA提高了AD小鼠Ki-67和DCX的表達(dá)，暗示UA和RA通過(guò)緩解海馬腦區(qū)神經(jīng)發(fā)生和遷移等活動(dòng)的受損治療AD小鼠的行為學(xué)缺陷。

圖2|免疫染色結(jié)果

進(jìn)一步的剛果紅染色結(jié)果顯示：在經(jīng)RA和UA治療后，AD模型小鼠中親血性淀粉樣斑塊顯著減少，其細(xì)胞密度和形態(tài)趨于正常，并且相對(duì)比多奈哌齊有更好的治療效果。

圖3|剛果紅染色結(jié)果

最后，課題組通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助分子對(duì)接評(píng)估研究了RA和UA與神經(jīng)發(fā)生標(biāo)記物的相互作用，發(fā)現(xiàn)UA與Ki-67和DCX的結(jié)合作用及顯示出的整體能量與多奈哌齊相當(dāng)，證明了UA可能通過(guò)直接與Ki-67和DCX結(jié)合發(fā)揮對(duì)AD的治療效果。

圖4|RA、UA和多奈哌齊與DCX和Ki-67的分子對(duì)接相互作用模型

總的來(lái)說(shuō)，本文提示UA和RA對(duì)由Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有促神經(jīng)源性的潛力和神經(jīng)保護(hù)作用，UA和RA可以直接與Ki-67和DCX結(jié)合減少AD小鼠海馬腦區(qū)淀粉樣斑塊積累，從而進(jìn)一步緩解期社會(huì)記憶受損和神經(jīng)發(fā)生障礙。該研究強(qiáng)調(diào)了UA和RA對(duì)阿爾茲海默癥的治療潛力。

文章來(lái)源

DOI 10.3389/fphar.2022.1058358