膽道癌通常在晚期被診斷出來，患者預后堪憂，5年生存率估計約為5%至15%。對于膽道癌患者除了化療之外對迫切需要新治療方案。隨著3期TOPAZ-1試驗的成功吉西他濱，順鉑，度伐利尤單抗（Imfinzi）已然是該患者群體的標準一線治療。在此之后，基于ICI的組合的免疫治療策略以及一些其它治療方法的探索陸續(xù)推進。近期，數(shù)項膽道癌臨床試驗成果出爐并公布在ASCO GI 2023會議上，并且默沙東在新聞網(wǎng)站上表示在一項臨床試驗分析中取得了積極的結果。

默沙東于1月25日宣布3期KEYNOTE-966試驗取得了積極結果。在本次試驗的最終分析中，抗PD-1治療帕博利珠單抗聯(lián)合標準化療（吉西他濱和順鉑）在晚期或不可切除膽道癌（BTC）患者的一線治療中，與單獨化療相比，總生存期（OS）有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。帕博利珠單抗在該試驗中的安全性與先前報道的研究中觀察到的安全性一致。結果將在即將舉行的醫(yī)學會議上公布，并將提交給監(jiān)管機構。

此前的一項3期TOPAZ-1試驗（NCT03875235）顯示，在膽道癌標準一線化療中增加免疫療法可提高生存率。與單用吉西他濱和順鉑相比，度伐利尤單抗、吉西他濱和順鉑一線聯(lián)合用藥可改善中位OS（分別為12.8個月vs 11.5個月;HR，0.80;95% CI，0.66-0.97;P=0.021）?；谶@項研究結果，2022年9月2日，F(xiàn)DA批準PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌。

KEYNOTE-966是一項隨機、雙盲3期試驗，評估帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑與安慰劑加吉西他濱和順鉑在晚期和/或不可切除膽道癌一線治療中的比較。為了符合入組資格，成年患者必須有組織學證實的轉(zhuǎn)移性或不可切除的膽道癌，根據(jù)RECIST v1.1標準的可測量疾病，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1，并且既往沒有晚期疾病的全身治療。既往或持續(xù)患有丙型肝炎或受控乙型肝炎病毒感染的患者符合協(xié)議定義的標準。

該試驗招募了1069名患者，他們被隨機分配到每3周一次的200毫克靜脈注射（IV）帕博利珠單抗，持續(xù)約2年，加1000mg/m2靜脈注射吉西他濱和25mg/m2每3周周期的第1天和第8天服用順鉑。對照組患者按相同的時間表被分配到安慰劑加吉西他濱和順鉑組。帕博利珠單抗將持續(xù)最多35個周期或直到進展、不可接受的毒性或停藥。吉西他濱將持續(xù)使用，直到進展、不可接受的毒性或停藥。順鉑最多給予8個周期。主要終點是OS，次要終點包括無進展生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間和安全性。

根據(jù)2023年胃腸道癌癥研討會期間提供的數(shù)據(jù)顯示，2期IMbrave 151試驗（NCT04677504）的發(fā)現(xiàn)，在晚期膽道癌（BTC）患者中，在阿替利珠單抗（Tecentriq）和順鉑/吉西他濱的基礎上加用或不聯(lián)合貝伐珠單抗（Avastin）治療具有適度的臨床獲益。

IMbrave 151評估了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗加阻斷順鉑/吉西他濱化療骨干的安全性和有效性，聯(lián)合或不聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗。研究人員假設，在化療中加入抗PD-L1的抗VEGF藥物的抑制作用可能導致BTC患者產(chǎn)生免疫允許的腫瘤微環(huán)境?；颊弑浑S機分配接受靜脈注射（IV）阿替利珠單抗1200mg靜脈注射，每3周一次，聯(lián)合吉西他濱（第1天和第8天1000mg/m2）和順鉑（第1天和第8天25mg/m²靜脈注射），每個21天周期，有或沒有貝伐珠單抗15mg/kg靜脈注射，每3周一次?；煼桨附o藥8個周期，患者繼續(xù)貝伐珠單抗或安慰劑，阿替利珠單抗維持第9個周期及以后，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要終點是符合RECIST 1.1標準的PFS。關鍵的次要終點包括ORR、DOR、OS、安全性和患者報告的生活質(zhì)量結局。該研究的探索性終點包括具有里程碑意義的PFS和OS分析。

接受貝伐珠單抗、阿替利珠單抗和順鉑/吉西他濱（n=79）治療的初治患者的中位PFS為8.3個月（95% CI，6.8-10.0），而接受安慰劑加阿替利珠單抗和順鉑/吉西他濱的患者的中位PFS為7.9個月（95%CI，6.2-8.4）（n=83;HR，0.76;95% CI，0.51-1.14）。6個月PFS率分別為78.2%（95% CI，68.8%-87.7%）和63.1%（95% CI，52.6%-73.6%）。

根據(jù)2023年胃腸道癌癥研討會上發(fā)表的研究結果顯示，3期 SWOG 1815試驗（NCT03768414） 中，在新診斷的晚期膽道癌患者中，在吉西他濱/順鉑中加入nab-紫杉醇（Abraxane）并沒有在OS方面取得統(tǒng)計學上的顯著改善，無法達到研究的主要終點。

SWOG 1815是第一個由美國聯(lián)邦政府資助的膽道癌3期試驗。參與者以2：1的方式隨機分配。實驗組組的患者接受了800mg/m2的吉西他濱加用順鉑25mg/m2和Nab-紫杉醇100mg/m2在每個21天周期的第1天和第8天靜脈注射。除了OS作為主要終點外，關鍵的次要終點還包括研究者評估的PFS，總體緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和CA19-9變化。

結果顯示三聯(lián)方案（n=294）的中位OS為14.0個月（90% CI，12.6-16.3），而雙聯(lián)方案的中位OS為12.7個月（90% CI，9.5-16.6）（n=147;P=0.65）。此外，nab-紫杉醇加吉西他濱/順鉑的無進展生存期（PFS）為8.2個月（90% CI，6.7-9.2），而單獨使用吉西他濱/順鉑組為6.4個月（90% CI，5.5-8.5）（P=0.43）。

“盡管試驗錯過了其主要終點，但它仍然是一項重要的研究。這是這種疾病的第一項隨機3期試驗，它證明我們可以在膽道癌等罕見腫瘤中進行隨機3期試驗。“主要研究作者Rachna T. Shroff博士說道。