肝細胞癌是最常見的肝癌類型，預后差，是全球第四大癌癥相關死亡原因。雖然手術切除和移植是治療早期肝細胞癌的方法，但大多數(shù)患者在晚期才被診斷出來。索拉非尼和倫瓦替尼是治療肝癌的一線藥物，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2017年批準雷戈拉非尼用于治療對索拉非尼耐藥的肝癌患者。

盡管近幾十年來化療有所改善，但患者存活率低是當前癌癥治療的主要問題。雖然索拉非尼和瑞格拉非尼已經(jīng)開發(fā)出來，但由于耐藥和腫瘤復發(fā)，肝癌患者的總體存活率仍然很低，因此迫切需要尋找具有抗腫瘤效果和低毒作用的潛在治療藥物。

圖片來源：https:///10.1038/s41392-022-01248-9

近日，來自暨南大學的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression”的文章，該研究表明地洛他定可能是一種新型的抗癌藥物，NMT1介導的肉豆蔻?；兄诟伟┑倪M展，是一種潛在的肝癌生物標志物和治療靶點。

肝細胞癌是最常見的惡性腫瘤之一。目前迫切需要確定肝細胞癌進展的潛在機制和探索新的治療藥物。在本研究中，研究者選擇了一個由419個FDA批準的藥物組成的化合物文庫來篩選潛在的抗癌藥物。

一系列的功能測試表明，地洛他定是一種抗過敏藥物，可以抑制肝癌細胞系、細胞來源的異種移植(CDX)、患者來源的有機化合物(PDO)和患者來源的異種移植(PDX)模型的增殖。通過藥物親和反應靶點穩(wěn)定性(DARTS)和表面等離子體共振(SPR)分析，確定N-肉豆蔻酰轉移酶1(NMT1)為地洛他定的靶蛋白。在體外和體內，NMT1表達上調促進了腫瘤的生長，而NMT1基因敲除則抑制了腫瘤的生長。

代謝標記和質譜分析表明，粘蛋白樣蛋白3(VILIP3)是N-肉豆蔻?；揎椫蠳MT1的新底物，NMT1或VILIP3的高表達與肝癌的分期和預后有關。在機制上，地洛他定與NMT1ASN246結合并抑制其酶活性，破壞NMT1介導的VILIP3蛋白的肉豆蔻基化和隨后的NFκB/Bcl2信號轉導。

地洛他定如何抑制NMT1酶活性和腫瘤形成的示意圖

圖片來源：https:///10.1038/s41392-022-01248-9

化療耐藥會導致肝細胞癌的復發(fā)和不良的臨床預后。兩種或兩種以上作用機制不同的化合物聯(lián)合治療是提高化療成功率的一種替代方法。本研究目前的研究表明，地氯雷他定可以使肝癌細胞對傳統(tǒng)化療藥物敏感。

綜上所述，研究者證明了NMT1通過增強VILIP3蛋白的肉豆蔻酸化和穩(wěn)定性來促進肝癌的發(fā)生。地洛他定直接與NMT1結合，通過抑制NMT1的酶活性和隨后的VILIP3/NFκB/Bcl2信號通路來抑制肝癌的進展。這些發(fā)現(xiàn)不僅突出了NMT1作為肝細胞癌預后生物標志物和治療靶點的潛力，而且也支持地氯雷他定在癌癥治療中的使用。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Xiang-Peng Tan et al. Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 9;8(1):14. doi: 10.1038/s41392-022-01248-9.