肝細(xì)胞癌已發(fā)展成為腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因，并已成為世界第六大常見腫瘤類型。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球新增肝癌患者90.5677人，新增肝癌死亡83.018萬人。肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、酒精和脂肪生成是肝細(xì)胞癌形成過程中的主要危險因素。

盡管肝癌的診斷和治療方法一直在發(fā)展，但手術(shù)切除和肝移植仍然是最有效的治療方法。作為一種高度侵襲性的腫瘤，肝細(xì)胞癌在發(fā)生過程中經(jīng)常發(fā)生靜脈侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率和死亡率的主要原因。因此，探索新的肝細(xì)胞癌治療和診斷靶點具有重要意義。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./36581319/

近日，來自南京大學(xué)的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling”的文章，該研究揭示了Sqle通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β/SMAD信號通路，成為肝癌發(fā)生發(fā)展中的一個新的癌基因。靶向Sqle可能在肝癌的藥物開發(fā)和治療中有用。

角鯊烯環(huán)氧酶(Sqle)是參與膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶，但越來越多的證據(jù)也表明Sqle在某些類型的惡性腫瘤中異常表達(dá)，盡管其潛在的機制仍不清楚。

研究者應(yīng)用生物信息學(xué)分析和RNA測序技術(shù)檢測臨床肝細(xì)胞癌差異表達(dá)基因。采用四甲基偶氮唑藍(lán)、集落形成、AnnexinV-FITC/PI、EDU、創(chuàng)面愈合、Transwell、Western印跡、qRT-PCR、IHC、F-肌動蛋白、RNA測序、雙熒光素酶報告和H&E染色等方法，研究苦參靈的藥理作用及其可能機制。

Sqle在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)呈特異性升高，與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。在體內(nèi)外實驗中，參參樂均能顯著促進肝癌的生長、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。序列測定和功能實驗表明，SQLE的促肝癌作用與激活轉(zhuǎn)化生長因子-β/SmadD信號密切相關(guān)，但SqLE對轉(zhuǎn)化生長因子-β/SmAD信號通路的刺激作用和肝癌的發(fā)生發(fā)展依賴于STAP。

在肝細(xì)胞癌中，SqLE的表達(dá)與STRAP有很好的相關(guān)性，而且SqLE甚至在AP-2α的介導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄上調(diào)了STRAP基因的表達(dá)，從而放大了轉(zhuǎn)化生長因子-SmAD/SMAD信號通路。最后，作為SQLE的化學(xué)抑制劑，NB-598顯著抑制了肝癌細(xì)胞的生長和腫瘤的發(fā)展。

Sqle基因敲除對C57BL/6小鼠腫瘤的抑制作用

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./36581319/

在本研究中，研究者描述了Sqle在肝癌發(fā)生發(fā)展中的一個新的作用，即Sqle是一種由絲氨酸/蘇氨酸激酶STRAP介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)化生長因子-β/SMAD信號的強激活劑。此外，Sqle激活轉(zhuǎn)化生長因子-β/SMAD是肝細(xì)胞癌的早期事件，發(fā)生在PTEN失活的上游。綜上所述，NB-598靶向Sqle酶活性或其蛋白表達(dá)在肝癌治療中具有潛在的應(yīng)用前景。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Zhirui Zhang et al. Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling. Br J Pharmacol. 2022 Dec 29. doi: 10.1111/bph.16024.