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文 ｜《中國科學報》記者 張晴丹 一路走來，招泳欣的科研生涯彌漫著戲劇性和曲折化的基調。 曾因一封郵件的意外，差點讓他與學術偶像失之交臂；做博士后期間常常披星戴月輾轉于家與實驗室之間，靠微薄收入支撐一家三口生活；艱難組建實驗室，從“光桿司令”到帶領十多人的PI…… 但無論多么坎坷，招泳欣對科研的熱忱從未衰減，現(xiàn)已是美國卡內基梅隆大學副教授的他，仍在這條路上奮楫爭先。 2022年12月底，他剛以共同通訊作者的身份在Science上發(fā)表論文。時隔不到半月，他帶領的團隊又在Nature Biotechnology上發(fā)表最新成果——開發(fā)出次世代膨脹顯微鏡，能讓普通顯微鏡變成超分辨率顯微鏡，可以使科研經費不寬裕的實驗室大大節(jié)約硬件成本。 
招泳欣（中）與他的兩位學生（這篇論文共同一作Brendan R. Gallagher和Aleksandra Klimas）。 受訪者供圖想看到生物體內有趣的細微結構，尤其是在納米尺度的，用普通光學顯微鏡很難實現(xiàn)，這是因為有衍射極限這個障礙的存在。后來，科學家發(fā)明的超分辨率顯微鏡突破了這個屏障。不過，這項技術依然受成像時間、分辨率以及高昂成本的限制，而無法在生物醫(yī)學領域大展拳腳。2015年，美國麻省理工學院（MIT）教授Edward S. Boyden在Science上發(fā)表論文，讓一種顛覆認知的膨脹顯微鏡進入了人們的視野。與其他的顯微鏡技術不同，他們的方法是把生物樣品撐大大概100倍，通過膨脹顯微技術可獲得70納米的分辨率。雖然這是一項非常偉大的發(fā)明，但也存在自身局限。比如需要事先用特殊手段處理組織樣品，蛋白酶的使用可能會破壞樣品內部分子結構；70納米的分辨率不足以與很多常用的超分辨率顯微鏡相媲美。而招泳欣想把第一代的短板逐一攻克，做出更完善的第二代膨脹顯微鏡，并能讓它應用到更多的組織樣本中。“我們改進了水凝膠的'配方’，為了盡可能保留組織樣本，我們還剔除了使用蛋白酶的手段。”招泳欣在接受《中國科學報》采訪時介紹。在第一代膨脹顯微技術中，每一種不同的生物分子，都得用不同的特定方法來操作。而團隊開發(fā)出的這款名為Magnify的膨脹顯微鏡方法，可以做到一種方法全部通吃。它能讓水凝膠膨脹到足夠大，達到20~30納米的分辨率，這能與主流的超分辨率顯微鏡打成平手。而且，水凝膠機械強度大大提升，操作難度大大降低，即使沒有實驗經驗的大學生也能迅速入門。這是一種簡單易操作的方法，能實現(xiàn)對各種完整生物樣本中的納米級組織進行三維成像。哪怕是一個很簡陋的實驗室，只要有一臺熒光顯微鏡，就可以達到超分辨率顯微鏡的成像效果。“比如在腦科學研究領域，可以用這種方法膨脹各種各樣的大腦樣本；對于研究癌癥也是一種便利，可以膨脹不同的腫瘤切片，觀察病理特征?！闭杏拘勒f，“它的厲害之處在于可以廣泛應用在醫(yī)學研究上，重構病人組織的超精細三維生物學結構，這一點大大優(yōu)于電子顯微鏡?！?/span>2021年10月，招泳欣受邀參加了蓋茨基金會舉辦的“探索大挑戰(zhàn)”會議，他帶去了一些膨脹后的樣品。他當著比爾·蓋茨的面，做了5分鐘成果展示。結果讓比爾·蓋茨驚嘆不已，并表示新技術“具有非常好的前景”。
新方法還獲得了同行的認可。2021年9月，招泳欣把這篇研究論文發(fā)在了預印本bioRxiv上，獲得了一些有意思的反饋。“很多研究膨脹顯微鏡其他版本的同行，用了我們的方法后，覺得比他們自己的方法都要好。我們開學術研討會時，碰到好幾個都是這樣反饋。比如耶魯大學有個做膨脹顯微鏡的課題組，也在采用我們的技術?！闭杏拘来致运懔艘幌?，“我舉辦了一場實踐型的研討會，會上有18個研究員嘗試膨脹了十幾種不同的樣品，結果這個技術成功率幾乎百分百?！?/span>本是同行公認的好方法，每一個參與者也對這項研究很有信心。但是在投給Nature Biotechnology時遭遇了坎坷。文章投出后等了一個半月，滿腔期待換來的是“reject”。“原因是當時的三位審稿人，不太明白我們這項研究跟第一代的膨脹顯微鏡相比，到底好在哪里?！闭杏拘阑貞浀馈?/span>細細研究審稿人的意見，團隊認為里面很多內容都經不起推敲，有些點并不合理，引用的文獻似是而非，評價也不公平。隨即，招泳欣給編輯發(fā)了一封電子郵件，用很長的篇幅據理力爭。沒成想，這封郵件發(fā)出后便石沉大海了。團隊每一位成員都很郁悶，每天的思想都在繼續(xù)等待與改投其他期刊之間反復拉扯。大家清醒地知道，如果另投的話，就等于失去這個機會了。于是他們咬牙堅持著，像“等待戈多”一樣地等待著編輯的郵件。等待是煎熬的，兩個多月的杳無音信讓人幾欲放棄。直到2021年圣誕節(jié)前一天，在全美即將進入休假時，竟然奇跡般的等來了回音?！熬庉嫺嬖V我們，他在一堆申訴的郵件里看到了我們的來信，認為我們說的很有道理，決定給一次機會?！闭杏拘勒f。這抹曙光的出現(xiàn)，并未讓大家放松下來，因為后面的處境依然不容樂觀。每一個審稿人都提出了很多不同的意見，意味著要一條一條地細摳，補做很多實驗。“一開始，我們上傳的論文有40來頁，已經是一篇大文章了。后來，硬是補成了70多頁，補做了半年的實驗。重新提交后雖然搞定了兩個審稿人，但第三個審稿人仍然特別頑固，他對分辨率存疑，在第二輪修改要求再做實驗，而且還是一個超難的實驗?！闭杏拘辣硎?。該審稿人提出想看一下用Magnify做一個微管精細結構，這種要求近乎刁難。“做超分辨率研究的都知道，這需要很苛刻的實驗條件去做。比如你首先要培養(yǎng)那種特定的細胞，需要用非常特定的前處理方式來處理細胞，還需要篩選合適的抗體做熒光免疫染色?！闭杏拘勒f。然而，團隊成員并沒有這方面的經驗，他們開始海量查文獻，研究如何能把那個結構定住，光是針對這一個問題就耗費了很多精力。從一開始接到這個任務，兩個多月時間大家沒有停下過，不斷地學習，無數(shù)次地實驗，他們才最終攻克了這個難題。雖然投稿過程曲折，歷時一年半，但付出終會有回報。第三個審稿人對實驗結果心服口服，文章很快被接收，并于2023年1月2日在線發(fā)表。論文發(fā)表第一天在網上就“炸”了，獲得了大量的關注和轉發(fā)，受歡迎程度在Nature Biotechnology的同類文章里名列前茅。招泳欣與膨脹顯微鏡結緣，還得回溯到2014年的一場學術研討會。在會上，招泳欣見到了自己的偶像——膨脹顯微鏡發(fā)明人Edward S. Boyden。他是生物工程和神經科學領域的大牛，有幾百個發(fā)明專利，獲大獎無數(shù)——比如在2018年獲得了有“小諾貝爾獎”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎，還有謝爾蓋·布林、馬克·扎克伯格以及馬云和張瑛夫婦創(chuàng)立的生命科學突破獎。招泳欣向Edward S. Boyden展示了自己的成果和興趣，表達了想去他那里做博士后的意愿。會后，Edward S. Boyden第一時間就給招泳欣發(fā)出了邀請。但這封足以改變命運的郵件，鬼使神差地直接進了垃圾郵件。毫無察覺的招泳欣還在日復一日地盼著偶像的音訊。就這樣過了一個多月，Edward S. Boyden也很納悶為何遲遲沒有收到答復，于是又發(fā)了一封郵件，好在這次招泳欣成功收到。順利通過面試后，他終于如愿以償加入到偶像的團隊。Edward S. Boyden如此鍥而不舍，很大程度是因為看中招泳欣的科研潛質。2011年在加拿大阿爾伯塔大學讀博期間，招泳欣就曾以第一作者的身份在Science上發(fā)表了論文。Edward S. Boyden的實驗室是MIT第二大實驗室，共70多人，有著各種各樣的跨學科研究，所以選課題是一個頭疼的問題。“我當時看到實驗室有一大群人都在做膨脹顯微鏡，問了一圈發(fā)現(xiàn)他們都是做腦科學領域，因為大腦樣品更容易膨脹，而其他器官很難膨脹。同時我也知道超分辨率顯微鏡在病理學方面的研究還是一片空白?！闭杏拘浪查g意識到，這會是一個很好的切入口，于是他錨定了這個方向。人跡罕至的路注定布滿荊棘。但做科研畢竟是自己熱愛的事業(yè)，相比之下，招泳欣的壓力和煎熬更多來源于生活。博士后每年只有不到5萬美元的微薄收入，還要支撐起養(yǎng)家的重擔。為了節(jié)約房租，招泳欣在離MIT很遠的地方租了一個一室一廳的小房子。往返實驗室與家里需要坐兩個多小時的地鐵，而且經常沒有座位。時間對于科研人員來說很是寶貴，招泳欣便利用地鐵里的時間，在手機上一點點敲打著英文單詞，寫起了論文。他在博后期間發(fā)過一篇Nature Biotechnology文章，其初稿就是在地鐵上用手機完成的。孩子出生后，招泳欣更是在平衡家庭與追求事業(yè)間艱難穿梭?！坝袝r候，正做著實驗呢，突然一個電話打過來告訴我孩子生病了，我就得趕緊回去照顧孩子。因為家里的事情耽誤的進度，就得挖出休息時間補上，所以我經常三更半夜還要趕回實驗室。那段時間真的沒少見到凌晨三四點的MIT?！?/span>做了兩年博士后，迫于經濟壓力，招泳欣開始找教職。在幾個offer里，他最終選擇到卡內基梅隆大學任職，“因為該校的AI很牛，而且我覺得膨脹顯微鏡要應用到醫(yī)學領域的話，很大程度是要和AI相結合的。”剛剛建實驗室時，招泳欣遇到了很多困難。例如，他錯過了招博士生的最佳時間，第一年白白浪費，做了一段時間的“光桿司令”。直到招來一個博士后，也就是這篇Nature Biotechnology的第一作者Aleksandra Klimas，情況才逐漸好轉，實驗室也真正搭了起來。第二年又招了3個學生，發(fā)展到現(xiàn)在實驗室已有十幾個人。招泳欣有一個愿景，他希望能把膨脹顯微鏡融入到常規(guī)的病理學應用里，開發(fā)新穎的精準診斷技術，從而幫助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，為解決一些全球健康問題作出實質性的貢獻。https://www./articles/s41587-022-01546-1https://www./doi/10.1126/science.1208592https://www./doi/10.1126/science.abm8420
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