過去的神經科學研究一直發(fā)現(xiàn)，偏離“正常”的貼代謝（也被稱之為鐵失調）或與不同的神經退行性疾病發(fā)生直接相關，包括帕金森疾病和多發(fā)性硬化癥等，具體而言，與這些疾病相關的大腦區(qū)域已經被發(fā)現(xiàn)通常會被富含鐵的小膠質細胞（常駐的免疫細胞）所占據。盡管鐵失調與神經退行性疾病之間的關聯(lián)已經被闡明，但鐵積累是如何影響小膠質細胞的生理學特性以及神經退行性改變的，目前研究人員尚不清楚。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration”的研究報告中，科學家們通過研究制造通過更好地理解小膠質細胞如何對鐵產生反應來揭開這一謎題。研究者Timothy Hammond表示，多年來科學家們一直知道鐵離子會在帕金森疾病、多發(fā)性硬化癥疾病以及其它神經退行性疾病患者受影響的大腦區(qū)域中不斷積累，而這也是我們利用MRI成像技術在患者身上所觀察到的，而且相關研究結果表明，隨著疾病不斷進展，患者機體中的鐵離子水平會不斷上升，而且通過對進行性的多發(fā)性硬化癥患者進行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)了患者機體大腦中小膠質細胞會發(fā)生鐵失調。

研究人員的關鍵目標就是更好地理解小膠質細胞中的鐵積累如何影響這些細胞的功能和健康，而且本文研究工作基于此前他們于2012年的研究發(fā)現(xiàn)，當時研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為鐵死亡（ferroptosis）的鐵依賴性細胞死亡形式。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化反應所介導的一種細胞死亡形式，這一過程會通過氧化脂質而對其損傷；文章中，研究人員假設，充滿鐵離子的小膠質細胞對鐵死亡易感，而且這或許還在神經退行性疾病的發(fā)生過程中扮演著關鍵角色。

揭示鐵失調誘發(fā)人類機體神經退行性疾病發(fā)生的分子機制。

圖片來源：Nature Neuroscience (2022). DOI:10.1038/s41593-022-01221-3

研究者Hammond解釋道，這項研究中我們必須使用多種方法，包括單細胞轉錄組學技術和CRISPR技術，但真正能讓我們區(qū)分這些機制的工具就是人類iPSC衍生細胞的復雜三層培養(yǎng)技術，即包括小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元三種細胞，其是大腦中主要的細胞類型。為了進行實驗，研究人員在三層培養(yǎng)系統(tǒng)中培養(yǎng)了小膠質細胞，利用一系列遺傳學和實驗技術進行研究后，他們發(fā)現(xiàn)，這些小膠質細胞對于鐵具有高度反應性，且容易受到鐵死亡的影響。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，鐵的超載會引起小膠質細胞轉錄狀態(tài)的轉變，而這與已故的帕金森疾病患者大腦組織中的小膠質細胞中所觀察到的轉錄組學特征相重疊，當從三層培養(yǎng)系統(tǒng)中移除小膠質細胞后，研究人員觀察到，該系統(tǒng)中鐵誘導的神經毒性明顯減緩了，這就表明，小膠質細胞對鐵超載的反應在神經變性過程中扮演著重要角色。本文研究首次揭示了富含鐵離子的小膠質細胞是如何促進不同的帕金森疾病和其它神經退行性疾病發(fā)生的，未來，其或有望為科學家們進一步研究鋪平道路，并能潛在指導科學家們開發(fā)治療這些疾病的新型療法措施。

研究者表示，我們相信小膠質細胞實際上能通過吸收毒性鐵離子并安全地將其儲存起來，從而保護神經元的健康，但隨著時間推移，小膠質細胞就會變得不堪負重從而死亡，并釋放出儲存的鐵離子，且會誘發(fā)神經元發(fā)生死亡。于是研究人員必須非常仔細地闡明如何治療性地靶向作用小膠質細胞，因為其進行了很多有益的活動，但如果能找到一種更具靶向性的手段，這或許就是諸如帕金森疾病等鐵離子過度積累相關疾病的一個重要的研究節(jié)點。綜上，本文研究結果揭示了小膠質細胞鐵過載以及鐵死亡在神經退行性疾病發(fā)生過程中所扮演的關鍵角色。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ryan, S.K., Zelic, M., Han, Y. et al. Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration. Nat Neurosci 26, 12–26 (2023). doi：10.1038/s41593-022-01221-3