在很多方面，我們的腸道都會充當(dāng)機(jī)體以及我們周圍世界的前門，其能幫助消化食物并吸收藥物，當(dāng)有害細(xì)菌、病毒和過敏原入侵機(jī)體時，腸道就會發(fā)出警報。當(dāng)腸道功能失調(diào)或者無法在發(fā)育過程中正常形成時就會發(fā)生多種多樣的胃腸道疾病，比如炎性腸病、嗜酸性食管炎和乳糜瀉等，從溫和到致命性的很多感染性疾病也都會從腸道中開始。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Biotechnology上題為“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究報告中，來自辛辛那提兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究構(gòu)建了一種較好的模型來幫助研究人類胃腸道疾病，文章中，研究人員成功開發(fā)出了一種新一代復(fù)雜的腸道類器官，其包括功能性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵元件，這是迄今為止科學(xué)家們開發(fā)出的首個包含功能性免疫系統(tǒng)的任何類型（心臟、肝臟、胃等）的體內(nèi)類器官。

醫(yī)學(xué)博士Michael Helmrath說道，這種類器官不僅能支持遷移的免疫組織（而不是排斥它），而且這些免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)也能繼續(xù)改善腸道自身的發(fā)育，尤其是具有識別外來抗原的能力。這項(xiàng)研究基于此前2011年研究人員開展的研究，此前他們開發(fā)出了腸道類器官，而該研究團(tuán)隊也是世界上首個利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）產(chǎn)生功能性腸道類器官的團(tuán)隊。研究者表示，當(dāng)在培養(yǎng)皿中生長28天后，這種微小的類器官球體就會達(dá)到幾毫米大小，隨后就來到了下一個關(guān)鍵步驟，研究者將類器官移植到免疫抑制的小鼠體內(nèi)來避免人體組織的排斥反應(yīng)。

科學(xué)家開發(fā)出全球首個具有免疫系統(tǒng)的類器官。

圖片來源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01558-x

這項(xiàng)研究中，為了調(diào)查在機(jī)體發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員利用被遺傳修飾的人源化小鼠來抑制機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，從而就能促使所移植的人類免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，全球各地的多家研究中心都在利用類似的人源化小鼠進(jìn)行研究。研究人員進(jìn)行了精細(xì)化的手術(shù)，即通過將類器官置于圍繞其腎臟的薄膜下并將其移植到小鼠體內(nèi)，隨后這種類器官就能繼續(xù)生長超過1000倍并達(dá)到直徑約1厘米左右（大約為1個豌豆大?。?。在12、16和20周時，研究人員收集類器官并分析其所包含的細(xì)胞類型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，類器官中含有多種類型的人類免疫細(xì)胞，其是從人源化的小鼠機(jī)體中遷移出來的，包括CD45+細(xì)胞和被稱之為腸道相關(guān)的淋巴組織結(jié)構(gòu)（GALT）的重要細(xì)胞形態(tài)。

研究者表示，我們觀察到，來自人源化小鼠機(jī)體的免疫細(xì)胞能遷移到類器官中，而且在遵循相同的發(fā)育順序后，相同類型的細(xì)胞都會在人類發(fā)育過程中被觀察到。重要的是，研究人員進(jìn)一步研究證實(shí)，一種關(guān)鍵類型的免疫信號細(xì)胞—功能性M細(xì)胞僅會在人源化組織暴露于特定細(xì)菌抗原時才產(chǎn)生，而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要將正在發(fā)育的小腸內(nèi)部暴露于大腸桿菌的片段中，這就會誘導(dǎo)類器官組織分泌抗體從而應(yīng)對暴露的反應(yīng)。當(dāng)研究人員開始這樣計劃時，他們并不知道是否在人源化小鼠體內(nèi)植入這種腸道類器官會發(fā)揮作用，因?yàn)樗麄兇饲安⑽催@樣做過；而當(dāng)他們得到首個研究結(jié)果時，他們觀察到了類器官中出現(xiàn)了免疫細(xì)胞的浸潤，于是研究者就認(rèn)為宿主小鼠正在排斥類器官，但當(dāng)進(jìn)一步分析后他們發(fā)現(xiàn)，這種免疫細(xì)胞實(shí)際上是有組織性的，且后期會發(fā)育成為與人類腸道相當(dāng)?shù)拿庖呓M織，因此，這種類器官也是相當(dāng)了不起的。

這些改進(jìn)的類器官的首個應(yīng)用很有可能會涉及利用其來作為測試平臺從而了解更多影響機(jī)體消化道的免疫介導(dǎo)的疾病，與動物模型不同的是，類器官的生長能更加準(zhǔn)確地反映常見疾病狀態(tài)的遺傳條件，甚至可以作為一種模擬來自特定患者器官組織中的“化身”。這些研究發(fā)現(xiàn)具有廣泛的潛在應(yīng)用，其不僅僅適用于腸道類器官而且還適用于受免疫介導(dǎo)的疾病所影響的所有器官。

從長遠(yuǎn)角度來講，科學(xué)家們希望能在更大的動物宿主中復(fù)制在小鼠機(jī)體中的研究成功，這些大型動物宿主能產(chǎn)生更大體積的人類類器官組織；如果成功的話，在實(shí)驗(yàn)室中啟動的器官組織最終或許就可能作為一種活的“補(bǔ)丁”在人們需要全器官移植之前幫助患者機(jī)體受損的器官進(jìn)行自我修復(fù)和愈合。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Bouffi, C., Wikenheiser-Brokamp, K.A., Chaturvedi, P. et al. In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice. Nat Biotechnol(2023). doi：10.1038/s41587-022-01558-x