腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，根據(jù)發(fā)病原因大致可以分為感染性與非感染性腦炎兩大類。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是非感染性腦炎的重要組成部分，泛指一大類因免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病。根據(jù)抗體的特異性分為特異性抗原抗體相關(guān)性AE和非特異性抗原抗體相關(guān)性AE，前者根據(jù)抗體介導(dǎo)類型的不同，又分為細(xì)胞表面抗體和神經(jīng)元抗體（細(xì)胞質(zhì)抗體）兩種。根據(jù)病變累及部位，又可以分為邊緣葉型、邊緣葉以外型、混合型及無顯著變化型。抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyric acid B type receptor，GABABR）抗體相關(guān)腦炎的GABABR抗體屬于細(xì)胞表面抗體，其相關(guān)腦炎常常表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，一半以上伴發(fā)腫瘤（以小細(xì)胞肺癌居多）。2007年Dalmau等首先提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎”的概念后，一系列新的受體如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）受體、GABABR、IgLON家族蛋白5抗體（IgLON5）受體等相繼被發(fā)現(xiàn)和報(bào)告。抗GABABR抗體相關(guān)腦炎的病例報(bào)告于2010年由Lancaster等首次發(fā)表在Lancet Neurology上。隨著AE這一概念的提出及新抗體的不斷發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)這類免疫介導(dǎo)的腦炎認(rèn)識(shí)不斷深入，越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)報(bào)道。我們?cè)谖闹袑⒖偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)資料，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)分析，為該病的臨床診療提供參考。

一、發(fā)病機(jī)制

GABABR廣泛分布于嚙齒類和人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦和脊髓中，尤其在海馬、丘腦和小腦中，有高密度的GABABR結(jié)合位點(diǎn)。由GABAB1R和GABAB2R異二聚體構(gòu)成Ｇ蛋白偶聯(lián)的受體，主要通過鉀通道和鈣通道來發(fā)揮抑制作用。在突觸前膜，GABABR通過降低鈣電導(dǎo)而抑制神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放；在突觸后膜，GABABR通過激發(fā)內(nèi)向型鉀電流而使神經(jīng)元超極化，從而產(chǎn)生抑制性突觸后電位?？?/span>GABABR抗體相關(guān)腦炎通過自身抗體作用于GABABR，形成GABABR復(fù)合體來抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞高度活躍狀態(tài)、阻止神經(jīng)元細(xì)胞的同步活動(dòng)，同時(shí)允許新的刺激破壞神經(jīng)元細(xì)胞的同步活動(dòng)。其中GABAB1R在偶聯(lián)過程和受體效應(yīng)方面起著十分重要的作用，而GABAB2R的主要功能在于偶聯(lián)受體的定位。研究發(fā)現(xiàn)，患者的血清或腦脊液中的GABABR抗體主要作用于GABAB1R，極少數(shù)作用于GABAB2R。

神經(jīng)元之間通過突觸互相連接，而突觸的可塑性是神經(jīng)元必不可缺的性質(zhì)，它與記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知密切相關(guān)。GABABR作為一種抑制性的突觸受體，廣泛分布在與認(rèn)知、情感及自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣葉系統(tǒng)，由此可引起癲癇發(fā)作及記憶、行為的改變就不難理解了。免疫治療對(duì)于針對(duì)細(xì)胞表面抗體的AE患者來說，效果往往很突出，甚至可以完全恢復(fù)。若能早期治療加速恢復(fù)，那么在約20％的病例中，致殘率及復(fù)發(fā)率會(huì)大大降低。因此，認(rèn)識(shí)這些疾病發(fā)生的免疫機(jī)制十分重要。

二、臨床表現(xiàn)

抗GABABR抗體相關(guān)腦炎在臨床上符合邊緣性腦炎的表現(xiàn)，通常以癲癇發(fā)作、記憶力減退和意識(shí)障礙為主要特征。表現(xiàn)形式多樣的癲癇發(fā)作是早期最突出的特征，多為繼發(fā)性全身發(fā)作，還可以表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作、全面發(fā)作、全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、部分性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。患者多合并有記憶力減退和意識(shí)障礙，病程后期甚至出現(xiàn)幻覺和人格改變。癲癇發(fā)作也可以作為其唯一的表現(xiàn)。不典型的臨床表現(xiàn)有小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼陣攣-肌陣攣綜合征或腦干腦炎。此外，約有50％的GABABR抗體陽性患者合并小細(xì)胞肺癌，少數(shù)可合并其他肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑色素瘤及良性胸腺瘤等腫瘤。

分析國(guó)內(nèi)病例發(fā)現(xiàn)，合并肺部腫瘤的患者多數(shù)為年齡偏大的男性，且多有長(zhǎng)期吸煙史，這提示腫瘤的發(fā)生除了自身特殊抗體因素外，與年齡、生活習(xí)慣等也有一定關(guān)系。因此，對(duì)于確診有GABABR抗體陽性的患者，尤其是老年男性，早期胸部CT的篩查十分必要。該病男女比例約為2:1，發(fā)病年齡分布在3-77歲之間，可見此病發(fā)病的年齡范圍很廣，也應(yīng)當(dāng)被納入兒童腦炎的考慮范圍。

三、輔助檢查

1. 腦脊液和血清學(xué)檢查：腦脊液或（和）血清中發(fā)現(xiàn)GABABR抗體是確診本病的特異性指標(biāo)。在我國(guó)已報(bào)告的病例中，多數(shù)腦脊液壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高（5-63）×10^6/L）或正常，以淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞為主，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。抗GABABR抗體相關(guān)腦炎可合并神經(jīng)元N-型電壓門控鈣通道抗體及其他自身抗體陽性，如Hu抗體、谷氨酸脫羧酶-65（GAD65）抗體、核轉(zhuǎn)錄因子SOX1抗體、Ri抗體、NMDAR抗體、amphiphysin抗體等。這些抗體的存在表明疾病存在自身免疫異常的傾向，某些抗體的存在也可能標(biāo)志著存在某種潛在的腫瘤。對(duì)于AE而言，自身抗體若是針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜抗原，免疫治療效果好。自身抗體若是針對(duì)細(xì)胞內(nèi)的抗原，如抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ma2抗體、抗Ri抗體、抗Tr抗體等，免疫治療效果較差。同時(shí)，特異性抗體滴度低，即使臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎，治療效果也不佳。因此，腦脊液和血清學(xué)檢測(cè)對(duì)診斷及治療的指導(dǎo)意義重大。

Hoftberger等對(duì)116例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行血清及腦脊液篩查，未發(fā)現(xiàn)GABABR抗體，這提示對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀陰性的小細(xì)胞肺癌患者，血清及腦脊液抗體篩查意義不大。

2. 影像學(xué)檢查：腦MRI檢查可作為診斷的重要依據(jù)，一側(cè)或兩側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉FLAIR/T2像信號(hào)增高提示該診斷的可能。我國(guó)Guan等報(bào)告的18例抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者中，10例的MRI表現(xiàn)出單側(cè)或雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉異常。Lancaster等報(bào)告的20例抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者中，12例腦MRI提示存在病理改變，其中9例符合邊緣性腦炎的影像學(xué)表現(xiàn)，2例提示有腦皮質(zhì)信號(hào)的增強(qiáng)，1例符合腦白質(zhì)病的影像學(xué)表現(xiàn)。

對(duì)于MRI正常的患者，123I-異丙基安非他明（IMP）SPECT灌注成像也可為診斷提供依據(jù)。Ohta等對(duì)1例腦MRI正常的抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者進(jìn)行免疫治療，治療前后行123I-IMP SPECT灌注成像發(fā)現(xiàn)，治療前患者額葉、頂葉、內(nèi)側(cè)顳葉、海馬及小腦均有低灌注，這些區(qū)域與GABABR的主要分布一致，同時(shí)，與癲癇發(fā)作及語言相關(guān)的部分運(yùn)動(dòng)區(qū)域及左側(cè)顳葉為高灌注。經(jīng)過免疫治療后，這些區(qū)域的異常灌注情況均有不同程度改善。因此123I-IMP SPECT灌注成像既可以為診斷提供依據(jù)，也可以作為治療效果的評(píng)價(jià)手段。由于樣本量的不足，其臨床價(jià)值還需更大樣本的研究來評(píng)價(jià)。

此外，由于約有50％的GABABR抗體陽性病例合并肺部腫瘤，因此胸部CT檢查也有助于為該病的診斷提供參考。若有條件，建議完善PET-CT檢查，這有助于發(fā)現(xiàn)胸部CT陰性者的腫瘤病灶。

3. 腦電圖：腦電圖檢查的特異性不如血清學(xué)及影像學(xué)。患者可以表現(xiàn)為正常腦電圖，也可以表現(xiàn)為顳葉慢波，而對(duì)于以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的患者，腦電圖可出現(xiàn)顳葉癇性放電改變。

四、診斷

目前國(guó)際上暫無對(duì)抗GABABR抗體相關(guān)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)，但該病的確診必須滿足腦脊液或（和）血清中發(fā)現(xiàn)GABABR抗體。近期Lancet Neurology雜志發(fā)表的一篇綜述提出了自身免疫性邊緣葉腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，為抗GABABR抗體相關(guān)腦炎的臨床診斷提供了參考。文章中提出確定的自身免疫性邊緣葉腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足以下4項(xiàng)：（1）亞急性起病（病程＜3個(gè)月），伴有工作記憶缺損（短期記憶喪失）、癲癇或提示有邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀；（2）雙側(cè)大腦T2加權(quán)FLAIR像顯示高度局限于內(nèi)側(cè)顳葉的異常信號(hào)；（3）至少有以下1項(xiàng)：①腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞＞5×10^6/L）；②腦電圖顯示顳葉癇性放電或慢波；③排除其他可能的病因。

五、鑒別診斷

在診斷抗GABABR抗體相關(guān)腦炎前要進(jìn)行鑒別診斷。第一，要除外系統(tǒng)性或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病所伴隨的邊緣葉腦炎，如橋本腦病、紅斑狼瘡性腦病、白塞病、干燥綜合征等；第二，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染進(jìn)行鑒別，尤其是累及邊緣葉的病毒性腦炎；第三，還應(yīng)注意與中毒性腦病、化療藥物引起的腦病、營(yíng)養(yǎng)缺乏性腦病、酒精戒斷綜合征等相鑒別；第四，需要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相鑒別，如累及海馬皮質(zhì)的多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等。

六、治療及預(yù)后

AE對(duì)免疫治療反應(yīng)好，未合并腫瘤的此類患者療效更為明顯。因此，免疫治療及合并腫瘤患者的抗腫瘤治療是抗GABABR抗體相關(guān)腦炎治療的主要原則。免疫治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白、激素沖擊和血漿置換治療，也可加用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。對(duì)于合并腫瘤的患者，還應(yīng)遵循個(gè)體化抗腫瘤治療方案。由于該病早期、血清學(xué)診斷之前，難以與累及邊緣系統(tǒng)的病毒性腦炎鑒別，故在不能完全排除病毒感染的情況下，應(yīng)予抗病毒治療，一旦血清學(xué)診斷明確，立即開始免疫治療。早期以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的患者，在癲癇急性期推薦積極的抗癲癇治療，但大多數(shù)患者都不需要長(zhǎng)期的抗癲癇治療，免疫治療仍是控制及防止癲癇再發(fā)的重要治療手段。合并有精神癥狀的患者，一些抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奧氮平等，可用于改善和控制精神行為異常。接受免疫治療后，約90％的患者神經(jīng)功能缺損癥狀好轉(zhuǎn)，對(duì)治療有效的患者中約50％的患者神經(jīng)癥狀可以完全恢復(fù)，但也有約20％的病例會(huì)復(fù)發(fā)。而合并腫瘤的患者治療效果及預(yù)后較差，抗腫瘤治療不及時(shí)和腫瘤的并發(fā)癥都可能是造成死亡的原因。對(duì)許多患者來說，恢復(fù)的過程比較漫長(zhǎng)，這往往需要數(shù)月的住院治療及隨后長(zhǎng)期的康復(fù)治療。由于該病的免疫治療效果較好，且有較高的伴發(fā)腫瘤率，因此對(duì)確診該疾病的患者，應(yīng)盡快開始免疫治療，并及早進(jìn)行全身尤其是肺部的腫瘤篩查。一旦確診腫瘤，盡快開始抗腫瘤治療。對(duì)于未合并腫瘤的GABABR抗體陽性患者，尤其是老年人，建議定期隨訪胸部CT及腫瘤標(biāo)志物排查腫瘤。

中華神經(jīng)科雜志  2017年5月第50卷第5期

作者：張愛迪 李小鳳（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）