近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial”的研究報(bào)告中，來(lái)自麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究推動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)難治性結(jié)直腸癌患者的臨床試驗(yàn)，旨在改善患者對(duì)療法的反應(yīng)，同時(shí)研究者還提出了針對(duì)其它癌癥形式的具有廣泛意義的見(jiàn)解。文章中，研究人員進(jìn)行了包括37名攜帶BRAF V600突變的患者（這種突變?cè)诖蠹s10%的結(jié)直腸癌患者中被發(fā)現(xiàn)）的概念驗(yàn)證單臂2期臨床試驗(yàn)，這一研究工作代表了針對(duì)這一患者群體的首個(gè)將免疫療法和靶向性療法結(jié)合的臨床試驗(yàn)。

文章中，研究人員報(bào)道了對(duì)組合性療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者機(jī)體的持久性反應(yīng)，并揭示了靶向性療法或能與免疫療法結(jié)合從而在患者的治療上產(chǎn)生更好的結(jié)局。如今，免疫療法和靶向性療法代表了過(guò)去十年里癌癥治療的兩大突破，通過(guò)將這兩種方法進(jìn)行結(jié)合，研究人員觀察到了對(duì)療法能產(chǎn)生反應(yīng)的患者明顯增加了，而且其機(jī)體出現(xiàn)了前所未有的療效持久性，18%的患者在試驗(yàn)中停留了一年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。研究者Nir Hacohen表示，本文研究結(jié)果表明，這兩種療法結(jié)合在一起使用時(shí)或許會(huì)產(chǎn)生巨大的潛能，這或許值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床調(diào)查和臨床前試驗(yàn)，從而確定最佳的靶向性手段，進(jìn)而增加患者機(jī)體抵御BRAF突變的結(jié)直腸癌的免疫反應(yīng)性。

BRAF突變?cè)诤芏喟┌Y中都存在，最常見(jiàn)于黑色素瘤中，BRAF是MAPK信號(hào)通路（是一個(gè)蛋白質(zhì)鏈）的一個(gè)組分，當(dāng)其被遺傳突變所破壞時(shí)就會(huì)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，治療這類(lèi)癌癥的多種藥物如今已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于靶向作用該通路的組分了。在黑色素瘤中，BRAF抑制劑一直以來(lái)都非常有效，大多數(shù)患者都表現(xiàn)出了對(duì)藥物的強(qiáng)烈初始反應(yīng)，但在BRAF發(fā)生突變的結(jié)直腸癌患者中，僅有不到5%的患者會(huì)對(duì)結(jié)直腸癌抑制劑表現(xiàn)出治療反應(yīng)，而對(duì)某些癌癥非常有效的免疫療法通常在治療結(jié)直腸癌上效果并不理想（大約4%攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性異常特征的癌癥除外）。

這項(xiàng)研究中，研究人員從臨床前模型的觀察中過(guò)得了進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靈感，在這些模型中，研究人員觀察到了跡象表明，抑制劑能靶向作用MAPK通路，包括BRAF，這或許就會(huì)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，基于這些觀察結(jié)果，研究人員就分析了是否結(jié)合靶向作用BRAF的療法就能增強(qiáng)免疫療法的療效。為了結(jié)合兩種療法潛在的合作性，研究人員分析了在早期臨床研究前和研究期間來(lái)自71名患者機(jī)體的樣本，這些患者僅接受了BRAF靶向性療法。利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，研究人員尋找了因療法所發(fā)生的分子改變，基于他們所觀察到的，研究人員開(kāi)啟了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中讓攜帶名為BRAF V600E突變的患者接受BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼（dabrafenib）、MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）和免疫治療性藥物spartalizumab。

免疫療法與結(jié)直腸癌靶向性療法組合或有望讓患者產(chǎn)生更好的治療效果。

圖片來(lái)源：Nature Medicine (2023). DOI:10.1038/s41591-022-02181-8

目前該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，24.3%的患者確認(rèn)了反應(yīng)率，而在此前一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，患者單獨(dú)接受相同的靶向療法的反應(yīng)率僅為7%，此外，研究人員還在該試驗(yàn)的次要終點(diǎn)（持久性）上看到了非常有希望的研究結(jié)果。當(dāng)在過(guò)去給攜帶BRAF突變的結(jié)直腸癌患者施用BRAF或MEK抑制劑時(shí)，即使那些有反應(yīng)的患者，其臨床效益也是短暫的，但聯(lián)合療法增加了其療效的持久性，而且患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5個(gè)月，而單獨(dú)使用BRAF或MEK抑制劑則為3.5個(gè)月，57%的患者都會(huì)保持治療6個(gè)月以上，18%的患者保持治療1年以上。

研究人員還在聯(lián)合治療前和聯(lián)合治療15天時(shí)收集患者的樣本并進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，對(duì)于臨床效果較好的患者而言，研究人員觀察到了腫瘤細(xì)胞內(nèi)免疫程序的增加，而且還出現(xiàn)了更完全的MAPK抑制效應(yīng)；這就表明，改善MAPK的抑制（或許通過(guò)重點(diǎn)關(guān)注通路中的其它療法靶點(diǎn)）或許就會(huì)推動(dòng)患者機(jī)體出現(xiàn)更大的免疫反應(yīng)并能改善患者的整體治療，目前研究人員正在進(jìn)行其它臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探討該問(wèn)題。

研究者Corcoran說(shuō)道，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于結(jié)直腸癌；對(duì)于幾乎每一種癌癥類(lèi)型而言，較大比例的腫瘤都會(huì)攜帶MAPK通路上的突變，本文研究結(jié)果表明，將靶向MAPK通路的其它療法與免疫療法相結(jié)合或許會(huì)在患者機(jī)體中產(chǎn)生一種改善其治療結(jié)局的合作性增強(qiáng)性免疫反應(yīng)。綜上，本文研究結(jié)果揭示了MAPK抑制和免疫反應(yīng)之間或許存在一種腫瘤細(xì)胞潛在的內(nèi)在機(jī)制，因此后期還需要研究人員進(jìn)一步研究評(píng)估對(duì)治療結(jié)直腸癌的靶向性療法和免疫療法的組合進(jìn)行優(yōu)化。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Tian, J., Chen, J.H., Chao, S.X. et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAF^V600E colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2023). doi：10.1038/s41591-022-02181-8