本品主要成份為鹽酸度洛西汀。

化學(xué)名稱：(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺鹽酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₈H₁₉NOS·HCl

分子量：333.88

20mg（以度洛西汀計(jì)）

吞服，不要咀嚼和壓碎。

起始治療

推薦本品的起始劑量為40mg/日(20mg一日二次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次)，不考慮進(jìn)食情況。

現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)未證實(shí)劑量超過(guò)60mg/日將增加療效。

維持/繼續(xù)/長(zhǎng)期治療

一般認(rèn)為抑郁癥的急性發(fā)作需要數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物治療，但尚沒有充足的試驗(yàn)資料來(lái)確定患者應(yīng)該連續(xù)服用度洛西汀治療達(dá)多長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)此類患者，應(yīng)對(duì)其接受維持治療的必要性以及相應(yīng)所需的劑量作定期評(píng)估。

特殊人群

腎臟功能受損患者的用量--對(duì)于晚期腎臟疾病(需要透析的)患者，或有嚴(yán)重腎臟功能損害(估計(jì)肌酐清除率＜30ml/min的)患者，建議不用本品(見【藥理毒理】)。

肝功能不全的患者的用量--建議有任何肝功能不全的患者避免服用本品(見【藥理毒理】和【注意事項(xiàng)】)

老年患者的用量--對(duì)于老年患者，建議不必根據(jù)年齡調(diào)整劑量。與任何藥物一樣，治療老年患者時(shí)應(yīng)該慎重。在老年患者中個(gè)體化調(diào)整劑量時(shí)，增加劑量時(shí)應(yīng)該額外小心。

對(duì)妊娠后三個(gè)月的女性患者的治療--在妊娠后三個(gè)月內(nèi)接觸SSRIs或SNRIs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)的新生兒，產(chǎn)生的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、需要呼吸支持和管道喂食(見【注意事項(xiàng)】)。當(dāng)孕期女性用度洛西汀治療時(shí)，在妊娠后三個(gè)月，醫(yī)生應(yīng)對(duì)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益進(jìn)行認(rèn)真的評(píng)價(jià)。醫(yī)生應(yīng)考慮在妊娠晚期逐漸減少度洛西汀的用量。

度洛西汀停藥

已有報(bào)道本品及其他SSRIs和SNRIs藥物的停藥反應(yīng)(見【注意事項(xiàng)】)。停藥時(shí)應(yīng)對(duì)這些癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無(wú)法耐受的癥狀時(shí)，可以考慮恢復(fù)使用以往的處方劑量。隨后再以更慢的速度減藥。

與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)間的換藥

MAOI停藥后至少14天才可以開始本品的治療。本品停藥后至少5天才可以開始MAOI的治療(見【禁忌】和【警告】)。

用于治療抑郁癥。

妊娠

由于缺乏足夠的、設(shè)計(jì)良好的孕期女性對(duì)照研究，因此，只有在權(quán)衡對(duì)胎兒潛在的受益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在母孕期使用度洛西汀。

非致畸效應(yīng)——新生兒在妊娠中期三個(gè)月暴露于SSRIs和SNRIs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)后，產(chǎn)生的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、需要呼吸支持和管道喂食。這些并發(fā)癥在出生后會(huì)立即發(fā)生。已有的臨床發(fā)現(xiàn)包括呼吸窘迫、紫紺、呼吸暫停、癲癇發(fā)作和體溫不穩(wěn)、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖癥、肌張力不全，肌張力增高、反射亢進(jìn)、震顫、反應(yīng)過(guò)度、易怒、哭鬧不止。這些情況或者是SSRIs和SNRIs的直接毒性作用所致或者可能是藥物的戒斷反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在某些病例中，其臨床表現(xiàn)與五羥色胺綜合征一致(見警告，單胺氧化酶抑制劑)。當(dāng)妊娠女性在妊娠晚期三個(gè)月接受度洛西汀治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行認(rèn)真地評(píng)價(jià)(見【用法用量】)。

分娩

度洛西汀對(duì)人類分娩的影響尚不明確。因此，只有證實(shí)度洛西汀對(duì)于胎兒的潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮在分娩期應(yīng)用。

哺乳

哺乳期大鼠應(yīng)用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代謝物會(huì)分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代謝產(chǎn)物能否分泌到人類的乳汁中尚不明確，但不推薦哺乳期應(yīng)用度洛西汀。

對(duì)于兒童患者的療效和安全性尚不清楚(見警告)。如果考慮在兒童青少年中使用度洛西汀，必須權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和臨床需要。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：在度洛西汀治療抑郁癥(MDD)臨床研究的2418例患者中，5.9%(143)為65歲以上年齡的患者。這些患者和年輕患者間未觀察到安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報(bào)告也沒有發(fā)現(xiàn)老年人群和年輕人之間的明顯差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：在2418例抑郁癥患者中進(jìn)行了鹽酸度洛西汀腸溶膠囊的安全性評(píng)價(jià)，這些患者參加了上市前多種劑量的臨床試驗(yàn)，代表了暴露于度洛西汀治療的1099患者年。1139例參加了8周或9周的安慰劑對(duì)照研究，劑量范圍是40～120mg/日，其余的1279例進(jìn)行了1年的開放性隨訪研究，應(yīng)用了可變劑量，范圍是80～120mg/日。兩個(gè)度洛西汀治療劑量為80mg/日和120mg/日的安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行了為期6個(gè)月的維持治療。這2418例度洛西汀治療的患者中。993例治療時(shí)間至少為6個(gè)月，445例至少為1年。

在安慰劑對(duì)照研究中導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)

抑郁癥

安慰劑對(duì)照研究中，1139例接受度洛西汀治療的患者中約10%因不良反應(yīng)中斷治療，777例安慰劑治療的患者中因不良反應(yīng)而中斷治療者為4%。惡心(度洛西汀1.4%，安慰劑0.1%)是唯一導(dǎo)致治療中斷的原因，可能與藥物相關(guān)(至少1%的度洛西汀治療的患者中斷治療，至少是安慰劑組的兩倍)。

在安慰劑對(duì)照研究中，度洛西汀治療的患者中發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)

抑郁癥

表1列出了MDD急性期治療的安慰劑對(duì)照研究中，接受度洛西汀治療的患者中，發(fā)生率≥2%以及高于安慰劑組的不良反應(yīng)。其中最見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%，且至少是安慰劑組發(fā)生率的兩倍)包括惡心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多(見表1)

1.報(bào)告在接受度洛西汀治療的患者中發(fā)生率至少為2%且大于安慰劑不良反應(yīng)事件。在接受度洛西汀治療的患者中發(fā)生率至少為2%且相當(dāng)或小于安慰劑報(bào)告的不良反應(yīng)如下：上腹部疼痛、心悸、消化不良、背痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、咽炎、咳嗽、鼻咽炎和上呼吸道感染。

2.包括厭食

3.包括中段失眠

4.包括性快感缺乏

5.只發(fā)生于男性患者

6.包括射精障礙和射精不能

對(duì)男性、女性的性功能的影響

盡管性欲、性能力和性滿足的改變作為精神障礙的一個(gè)表現(xiàn)，他們同樣可以是藥物治療的后果。然而對(duì)于涉及性欲、性能力和性滿足問題在內(nèi)的發(fā)生率和嚴(yán)重度難以獲得可靠的估計(jì)，部分原因是患者和醫(yī)生不愿意進(jìn)行討論。相應(yīng)的，在產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)于不良性體驗(yàn)包括性欲、性能力和性滿足的發(fā)生率的估計(jì)有可能低于其真實(shí)的發(fā)生率。表2列舉了在針對(duì)MDD的安慰劑對(duì)照研究中接受度洛西汀治療的患者(不論男女)自發(fā)報(bào)告的發(fā)生率至少為2%的性功能方面的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.至少2%應(yīng)用度洛西汀治療的患者出現(xiàn)，且發(fā)生率高于安慰劑

2.包括性快感缺失

3.包括射精延遲和射精失敗

NA：不適用

性功能方面自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)一般低于實(shí)際發(fā)生率。Arizona性感受量表(ASEX)是一個(gè)有效的評(píng)估性功能不良反應(yīng)エ具，用于4項(xiàng)前瞻性MDD安慰劑對(duì)照研究中。這些研究中，正如表3所示，根據(jù)ASEX的總分，度洛西汀治療的患者性功能障礙的發(fā)生率顯著高于安慰劑組。性別分析發(fā)現(xiàn)，此種現(xiàn)象只存在于男性中。接受度洛西汀治療的男性患者與安慰劑治療組患者比較，更難以達(dá)到性高潮(ASEX條目4)。根據(jù)ASEX總份，與安慰劑比較，度洛西汀治療的女性患者沒有明顯的性功能障礙。但是，這些研究并未包括已知對(duì)女性性功能障礙有影響的活性對(duì)照藥物，因此并不能證實(shí)度洛西汀在這一點(diǎn)上與其他抗抑郁藥物不同。負(fù)值意味著在基線時(shí)有性功能障礙者，治療后有一定程度的改善，性功能障礙也是抑郁癥患者中普遍存在的癥狀。醫(yī)生應(yīng)常規(guī)詢問可能的性功能方面的不良反應(yīng)。

n=對(duì)ASEX總分中改變無(wú)缺失的患者數(shù)

*p=0.013，與安慰劑對(duì)照

**p＜0.001與安慰劑對(duì)照

尿急

度洛西汀屬于已知的影響尿道阻力的藥物。如果應(yīng)用度洛西汀治療的過(guò)程中出現(xiàn)尿急，應(yīng)當(dāng)考慮藥物導(dǎo)致的可能性。

實(shí)驗(yàn)室變化

9周MDD安慰劑對(duì)照研究中，與基線比較，度洛西汀治療結(jié)束后，ALT、AST、CPK和堿性磷酸(酯)酶均值出現(xiàn)輕度增高。與安慰劑組比較，度洛西汀治療的患者中出現(xiàn)這些異常值表現(xiàn)為偶發(fā)、中度、一過(guò)性的異常(見【注意事項(xiàng)】)。

生命體征改變

在為期9周的MDD安慰劑對(duì)照研究中，度洛西汀的劑量為40～120mg/日，導(dǎo)致血壓升高，與安慰劑比較，收縮壓平均升高2mmHg，舒張壓平均升高0.5mmHg，收縮壓超過(guò)140mmHg的發(fā)生率增加。

9周的MDD和13周DPNP安慰劑對(duì)照研究中，度洛西汀治療導(dǎo)致心率輕度增加，與安慰劑比較約增加2次/分鐘。

體重變化

在MDD安慰劑對(duì)照研究中，應(yīng)用度洛西汀治療9周的患者體重平均下降約0.5Kg，而安慰劑治療的患者平均增加約0.2Kg。

心電圖的改變

持續(xù)8周的MDD安慰劑對(duì)照研究中，321例度洛西汀治療和169例安慰劑治療的患者進(jìn)行了心電圖檢查。心率校正后的QT(QTc)間期在度洛西汀和安慰劑治療的患者之間沒有差異。兩者之間在QT、PR、QRS間期之間無(wú)顯著差異。

上市前度洛西汀治療抑郁癥出現(xiàn)的其它不良反應(yīng)

下面是一個(gè)修訂后的MedDRA術(shù)語(yǔ)列表，反映了在【不良反應(yīng)】一節(jié)的引言中進(jìn)行定義的不良反應(yīng)，均為上市前試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，各試驗(yàn)期、用多個(gè)劑量的度洛西汀治療后患者所報(bào)告的不良反應(yīng)。這些不良好反應(yīng)既沒有在【不良反應(yīng)】列舉，也沒有在警告和【注意事項(xiàng)】中提及，包括在度洛西汀治療中報(bào)告的發(fā)生率≥0.05%、不只一例患者發(fā)生過(guò)、不象背景事件那么常見、可能與藥物有關(guān)(如由于藥物的藥理特性)或者可能非常重要的一些事件。

需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管下述不良反應(yīng)發(fā)生在度洛西汀的治療過(guò)程中，但是并非一定由度洛西汀所致。下面將按照身體的各個(gè)系統(tǒng)將這些不良反應(yīng)進(jìn)行分類并以發(fā)生頻率遞減的順序來(lái)排列(這里列出的是那些沒有在安慰劑對(duì)照研究不良反應(yīng)結(jié)果表格中列出不良反應(yīng))，其中發(fā)生頻率的定義為:“常見的不良反應(yīng)”，發(fā)生率至少為1/100；“不常見的不良反應(yīng)”，發(fā)生率在1/100～1/1000之間；“罕見的不良反應(yīng)”，發(fā)生率小于1/1000。

血液和淋巴組織障礙——不常見：貧血，白細(xì)胞減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，淋巴結(jié)病，血小板減少。

心血管系統(tǒng)障礙——不常見：心房心室纖顫、右束枝傳導(dǎo)阻滯、心衰、充血性心衰、冠狀動(dòng)脈性疾病，心肌梗塞。

眼部障礙——不常見：復(fù)視、青光眼、干性角膜結(jié)膜炎、黃斑變性、黃斑病、幻視、視網(wǎng)膜剝離。

胃腸道系統(tǒng)障礙——常見：胃炎；不常見：皰疹性口炎、血便，結(jié)腸炎，腸道憩室炎、吞咽困難，食管狹窄，胃刺激，胃潰瘍，牙齦炎、胃排空減緩，腸道易激綜合癥，下腹痛，黑糞。

全身性障礙和給藥部位問題——常見：僵直；不常見：水腫、緊張不安感、流感樣癥狀，口渴。

肝膽系統(tǒng)障礙——不常見：肝臟脂肪變性。

觀察到的現(xiàn)象——常見：體重增加；不常見：血膽固醇水平升高，血肌酐水平升高，尿排出量減少。

代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙——常見：低血糖，食欲增加；不常見：脫水，脂代謝異常、高膽固醇血癥、高脂血癥，高甘油三脂血癥。

肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織障礙——不常見：肌無(wú)力。

神經(jīng)系統(tǒng)障礙——常見：感覺減退；不常見：共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙。

精神障礙——常見：早段失眠、易激惹、疲乏、緊張、惡夢(mèng)、坐立不安，睡眠障礙；不常見：自殺成功、躁狂、心境不穩(wěn)、強(qiáng)制性言語(yǔ)、呆滯、自殺企圖。

腎臟和泌尿系統(tǒng)障礙——常見：排尿困難；不常見：排尿急迫，腎病，尿急，尿失禁，尿潴留，尿流減少。

呼吸、胸腔和縱隔障礙——不常見：口咽腫脹。

皮膚和皮下組織障礙——常見：盜汗，瘙癢，皮疹，皮膚潰瘍；不常見：痤瘡，脫發(fā)，冷汗，淤斑，濕疹，紅斑，紅斑疹，剝脫性皮炎，顏面浮腫，過(guò)度角化，青腫趨向增加，光敏性反應(yīng)，癢疹。

血管性障礙——不常見：高血壓危象，外周性水腫，靜脈炎。

過(guò)敏

本品禁用于已知對(duì)度洛西汀或產(chǎn)品中任何非活性成份過(guò)敏的患者。

單胺氧化酶抑制劑

禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)聯(lián)用。(見警告)

未經(jīng)治療的窄角型青光眼

臨床試驗(yàn)顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險(xiǎn)，因此，未經(jīng)治療的窄角型青光眼患者應(yīng)避免使用度洛西汀。

一般注意事項(xiàng)

肝臟毒性——度洛西汀有增加血清轉(zhuǎn)氨酶水平的風(fēng)險(xiǎn)。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致0.4%(31/8454)度洛西汀治療的患者中斷治療。這些患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的時(shí)間中位數(shù)為2個(gè)月。在抑郁癥患者中進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)中，0.9%(8/930)用度洛西汀治療的患者ALT升高超過(guò)正常上限3倍以上，而安慰劑組中為0.3%(2/652)。所有安慰劑對(duì)照研究中，度洛西汀組中有1%(39/3732)的患者ALT升高超過(guò)正常上限3倍以上，而安慰劑組中為0.2%(6/2568)。固定劑量的安慰劑對(duì)照研究中，有證據(jù)顯示ALT升高超過(guò)正常上限3倍和AST升高超過(guò)正常上限5倍，與藥物劑量有量效關(guān)系。上市后監(jiān)測(cè)還報(bào)道出現(xiàn)腹痛、肝腫大、伴有或無(wú)黃疸的轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝細(xì)胞性損傷，也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯升高的膽汁郁積型黃疸病例的報(bào)道。

在排除梗阻的情況下，通常認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高，是嚴(yán)重肝臟損害的重要指標(biāo)。國(guó)外臨床試驗(yàn)中，3名服用度洛西汀的患者，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高，提示存在梗阻情況。上述患者有嚴(yán)重的過(guò)度飲酒的情況，這可能是出現(xiàn)上述異常指標(biāo)的原因所在。兩名安慰劑治療的患者也出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高的情況。上市后報(bào)告顯示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高也可以發(fā)生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因?yàn)槎嚷逦魍『途凭南嗷プ饔每赡芤鸶螕p害或者加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用于有習(xí)慣性飲酒和慢性肝病患者的治療。

對(duì)血壓的影響——與安慰劑相比，度洛西汀治療引起血壓升高，平均升高：收縮壓2mmHg，舒張壓0.5mmHg，偶爾有至少一次測(cè)量的收縮壓大于140mmHg。

治療開始前應(yīng)測(cè)量血壓，治療后應(yīng)定期測(cè)量。(見【不良反應(yīng)】，生命體征變化)

轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂——在MDD安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，據(jù)報(bào)導(dǎo)，度洛西汀組有0.1%(1/1139)的患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.1%(1/777)。據(jù)報(bào)導(dǎo),用其他已經(jīng)上市對(duì)MDD有效藥物治療的一小部分患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂。因此，與其他抗抑郁藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。

癲癇——還未系統(tǒng)評(píng)價(jià)度洛西汀在癲癇障礙患者中的療效，這些患者從臨床試驗(yàn)中排除了。在抑郁癥患者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，度洛西汀組有0.1%(1/1139)的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而安慰劑組為0%(0/777)。既往有癲癇發(fā)作史的患者慎用度洛西汀。

治療已得到控制的窄角型青光眼——臨床試驗(yàn)顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險(xiǎn)，因此，度洛西汀慎用于已穩(wěn)定的窄角型青光眼患者(見【禁忌】，禁用未經(jīng)治療的窄角型青光眼)。

停藥——已對(duì)度洛西汀的停藥癥狀做過(guò)系統(tǒng)研究。在抑郁癥患者中進(jìn)行的為期9周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，驟停藥物，觀察到度洛西汀治療的患者發(fā)生率≥2%或明顯高于驟停安慰劑的癥狀包括：頭暈，惡心，頭痛，感覺異常，嘔吐，易怒，噩夢(mèng)。

其他SSRIs和SNRIs(五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)上市以來(lái)，經(jīng)常報(bào)導(dǎo)因?yàn)橥Ｓ蒙鲜鏊幬锒鸬乃幬锊涣挤磻?yīng)，尤其是驟停藥物后出現(xiàn)的，包括：惡劣心境，易怒，興奮，頭暈，感覺紊亂(感覺異常和電擊感)，焦慮，意識(shí)模糊，頭痛，情感脆弱，乏力，失眠，輕躁狂，耳鳴，癲癇等等。雖然上述不良反應(yīng)具有自限性，但有些很嚴(yán)重。

停用度洛西汀后應(yīng)注意觀察患者有無(wú)上述癥狀的出現(xiàn)。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無(wú)法耐受的癥狀時(shí)，可以考慮應(yīng)用以往的處方劑量。然后，臨床醫(yī)生再以一個(gè)更慢的速度減藥。(見【用法用量】)

患者合并軀體疾病——度洛西汀治療合并軀體疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。尚無(wú)胃動(dòng)力改變對(duì)度洛西汀腸溶包衣的穩(wěn)定性影響的資料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排減緩的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)。

度洛西汀還未在近期有心肌梗塞或不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。藥物上市前的臨床研究中，上述患者常作為排除者，未能進(jìn)入研究中。不過(guò)，在MDD安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，321名服度洛西汀患者的心電圖與基線時(shí)正常心電圖比較，度洛西汀不會(huì)增加有臨床意義的心電圖異常。(見【不良反應(yīng)】，心電圖改變)

終末期腎病(需要透析)和嚴(yán)重腎功能不全(C_r清除率＜30ml/min)患者使用度洛西汀，其血藥濃度會(huì)增加，尤其是它的代謝產(chǎn)物。因此，不推薦終末期腎病患者使用度洛西汀。(見【藥理毒理】和【用法用量】)

患者信息

醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)告知患者、家屬及照料者度洛西汀治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，建議他們合理用藥。有給患者提供的“在兒童青少年中使用抗抑郁藥的用藥指南”，醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)向患者、家屬或照料者介紹閱讀用藥指南，協(xié)助他們了解其中的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)給患者討論用藥指南的機(jī)會(huì)，并能就患者提出的問題給予回答。本文結(jié)尾附著用藥指南的全文。

應(yīng)當(dāng)告戒患者注意以下問題，并且要求患者服用度洛西汀時(shí)，如果發(fā)生了這些問題，及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。

癥狀惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)——患者、家屬及照料者應(yīng)當(dāng)對(duì)下列問題提高警惕：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠，易怒、敵視、攻擊、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕躁狂、躁狂、行為異常改變、抑郁加重，輕生觀念，尤其是在抗抑郁藥治療早期，和上調(diào)或下調(diào)劑量時(shí)。由于這些改變常突然發(fā)生，應(yīng)告戒患者家屬和照料者每天觀察這些癥狀。應(yīng)當(dāng)向患者的醫(yī)生或衛(wèi)生專業(yè)人員報(bào)告這些癥狀，尤其是當(dāng)這些癥狀極其嚴(yán)重、突然發(fā)生、或不是患者平時(shí)的癥狀表現(xiàn)時(shí)?？赡軐?dǎo)致自殺觀念和行為風(fēng)險(xiǎn)升高的這些癥狀需要密切監(jiān)測(cè)，甚至可能改變治療。

度洛西汀腸溶片應(yīng)整體吞服，既不能嚼碎或壓碎，也不能灑在食物上或混在飲料中，因?yàn)檫@樣有可能影響腸溶包衣。

任何精神活性藥物都會(huì)損害判斷力、思維或運(yùn)動(dòng)能力。盡管在對(duì)照研究中并未發(fā)現(xiàn)度洛西汀會(huì)損害精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)、認(rèn)知功能或記憶力，但由于度洛西汀的鎮(zhèn)靜作用，在操作危險(xiǎn)機(jī)械包括機(jī)動(dòng)車應(yīng)加以注意。除非患者能確定度洛西汀對(duì)其該方面的能力沒有影響。

由于藥物之間的相互作用，建議患者如果正在或計(jì)劃服用其他處方或非處方藥物時(shí)，要告之其醫(yī)生。

盡管度洛西汀并不增加酒精導(dǎo)致的精神和運(yùn)動(dòng)技能的損害，但度洛西汀伴隨大量的酒精攝入時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害。因此，對(duì)于大量酒精飲用的患者，通常不建議使用度洛西汀。

應(yīng)提醒患者，如果在治療期間懷孕或準(zhǔn)備懷孕，應(yīng)當(dāng)告之其醫(yī)生，處在哺乳期同樣如此。

在治療的1-4周內(nèi)度洛西打治療的抑郁癥患者的病情會(huì)改善，但要建議患者維持治療。

可能影響度洛西汀的其他藥物

度洛西汀的代謝與CYP1A2和CYP2D6有關(guān)。

CYP1A2抑制劑——度洛西汀與氟伏沙明(強(qiáng)CYP1A2抑制劑)聯(lián)臺(tái)應(yīng)用于男性受試者(n=14)時(shí)，度洛西汀AUC增加超過(guò)5倍，C_max增加約2.5倍，T_1/2增加約3倍，其他對(duì)CYP1A2代謝有抑制作用的藥物包括：西米替丁，喹諾酮抗生素類例如環(huán)丙沙量，依諾沙星。

CYP2D6的抑制劑——由于CYP2D6參與度浩西汀的代謝，所以合并使用度洛西汀和強(qiáng)CYP2D6抑制劑時(shí)，鹽酸度洛西汀的藥物濃度將會(huì)增加。(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下藥物相互作用)

聯(lián)合應(yīng)用苯二氮卓類藥物的研究

勞拉西泮——穩(wěn)態(tài)濃度的度洛西汀(60mg Q12hrs)與勞拉西泮(2mg Q12hrs)合用時(shí)，度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)不受聯(lián)合用藥的影響。

替馬西泮——穩(wěn)態(tài)濃度的度洛西汀(20mg qhs)與替馬西泮(30mg qhs)合用時(shí)，度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)不受聯(lián)合用藥的影響。

度洛西汀可能影響的其他藥物

通過(guò)CYP1A2代謝的藥物——體外藥物相互作用研究顯示，度洛西汀對(duì)CYP1A2活性無(wú)誘導(dǎo)作用。因此，雖然未進(jìn)行有關(guān)酶誘導(dǎo)作用的臨床研究，預(yù)計(jì)不會(huì)因?yàn)槊刚T導(dǎo)作用而使CYP1A2底物(例如茶堿、咖啡因)的代謝增加。雖然體外研究顯示度洛西汀是CIP1A2抑制劑，但是度洛西汀(60mg每日兩次給藥)與作為CYP1A2底物的茶堿聯(lián)合使用時(shí)，茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯變化。因此，度洛西汀對(duì)CYP1A2底物的代謝不可能產(chǎn)生有臨床意義的明顯影響。

通過(guò)CYP2D6代謝的藥物——度洛西汀是CYP2D6中度抑制劑，能夠增加經(jīng)CYP2D6代謝藥物的AUC和C_max。(見【注意事項(xiàng)】)。因而聯(lián)合使用度洛西汀和其他主要經(jīng)該酶代謝，并且治療劑量狹窄的藥物時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下藥物相互作用)

通過(guò)CYP2C9代謝的藥物——體外研究顯示度洛西汀對(duì)CYP2C9酶的活性無(wú)抑制作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計(jì)度洛西汀對(duì)CYP2C9酶底物的代謝無(wú)抑制作用。

通過(guò)CYP3A代謝的藥物——體外研究結(jié)果顯示度洛西汀對(duì)CYP3A酶的活性無(wú)抑制和/或誘導(dǎo)作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計(jì)度洛西汀對(duì)CYP3A酶底物(例如囗服避孕藥和其他甾體藥物)不會(huì)因?yàn)槊刚T導(dǎo)和/或抑制而產(chǎn)生代謝增強(qiáng)或抑制。

通過(guò)CYP2C19代謝的藥物——體外研究結(jié)果顯示治療濃度的度洛西汀對(duì)CYP2C19酶活性無(wú)抑制作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計(jì)度洛西汀對(duì)CYP2C19酶底物的代謝無(wú)抑制作用。

高血漿蛋白結(jié)合的藥物——因?yàn)槎嚷逦魍∨c血漿蛋白高度結(jié)合，正接受其他高血漿蛋白蛋結(jié)臺(tái)藥物治療的患者，服用度洛西汀時(shí)，可能會(huì)增加其他藥物的游離濃度，由此可能導(dǎo)致發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

藥理作用  度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機(jī)制尚未明確，但認(rèn)為與其增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺與去甲腎上腺素功能有關(guān)。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強(qiáng)抑制劑，對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用相對(duì)較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體，膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無(wú)明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。

毒理研究

遺傳毒性：

度洛西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴癌細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)骨髓細(xì)胞姊妹染色單體交換試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雌性或雄性大鼠在交配前和交配中經(jīng)口給予度洛西汀劑量達(dá)45mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，相對(duì)于人最大推薦劑量60mg/天(MRHD)的7倍)，未見對(duì)交配或生育力的影響。

大鼠和家兔致畸敏感期經(jīng)口給與度洛西汀可達(dá)45mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，大鼠和家兔分別相當(dāng)于MRHD的7倍和15倍)，可見胎仔體重降低，未見致畸作用。無(wú)影響劑量為10mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，大鼠和家兔分別相當(dāng)于MRHD的2倍和3倍)。

大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給與度洛西汀可達(dá)30mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，大鼠相當(dāng)于MRHD的5倍)時(shí)，幼仔出生后1天存活率、出生時(shí)和哺乳期體重下降，無(wú)影響劑量為10mg/kg/天。在劑量為30mg/kg/天，幼仔出現(xiàn)行為改變，表現(xiàn)為反應(yīng)性增高，如對(duì)噪音驚嚇反應(yīng)增強(qiáng)、自主活動(dòng)減少。子代斷奶后的生長(zhǎng)和生殖行為未見不良影響。

致癌性：

大鼠和小鼠摻食法給予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀劑量為140mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，相當(dāng)于MRHD的11倍)時(shí)，可見肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加，無(wú)影響劑量為50mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，相當(dāng)MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀劑量為100mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，相當(dāng)于MRHD的8倍)時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在度洛西汀劑量分別為27和36mg/kg/天(根據(jù)mg/m²推算，分別相當(dāng)于MRHD的4倍和6倍)時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：度洛西汀腸溶膠囊消除半衰期大約為12小時(shí)(變化范圍為8-17小時(shí))，在治療范圍之內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量成正比，一般于服藥3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度洛西汀主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。

吸收和分布——口服鹽酸度洛西汀腸溶膠囊吸收完全，平均滯后2小時(shí)，藥物開始被吸收(T_Lag)，口服6小時(shí)后度洛西汀達(dá)到最大血漿濃度(C_max)。進(jìn)食不影響C_max，但是將延遲達(dá)峰時(shí)間6-10小時(shí)，略微降低吸收程度，約10%。晚間一次服藥與晨間一次服藥相比，度洛西汀的吸收滯后3小時(shí)，表觀消除增加1/3。表觀分布容積為1640升，度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性(＞90%)，主要與白蛋白和α₁-酸性糖蛋白結(jié)合。目前還未評(píng)價(jià)度洛西汀和其他高蛋白結(jié)合藥物之間是否有藥物相互作用，肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合。

代謝和排泄——口服給予C₁₄標(biāo)記的度洛西汀以確定其人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和降解。血漿中的度洛西汀僅占總放射標(biāo)記物的3%，提示度洛西汀代謝廣泛，代謝產(chǎn)物多。度洛西汀主要的生物轉(zhuǎn)化途徑包括結(jié)合后萘基環(huán)氧化以及進(jìn)一步氧化。體外試驗(yàn)中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基環(huán)氧化，血漿中的代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸結(jié)合的4-羥基度洛西汀，硫酸結(jié)合的5-羥基6-甲氧基度洛西汀。尿中分離出多種其他代謝產(chǎn)物，有些僅出現(xiàn)在小的消除代謝旁路中。尿液中僅有少量未經(jīng)代謝的鹽酸度洛西汀原形(約占口服劑量的1%)，大部分(約占口服劑量的70%)以鹽酸度洛西汀代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出，大約20%經(jīng)糞便排出。

特殊人群

性別——度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性別無(wú)需調(diào)整劑量。

年齡——比較健康老年女性(65-77歲)與健康的中年女性(32-50歲)單次口服40mg度洛西汀后的藥代動(dòng)力學(xué)，其C_max無(wú)差異，但老年女性的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)稍高(約25%)，并且半衰期延長(zhǎng)4小時(shí)。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析提示：從25至75歲中，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1%。但是年齡作為一個(gè)預(yù)測(cè)因素，僅能解釋患者間個(gè)體變異的很小部分。無(wú)須根據(jù)年齡調(diào)整劑量。(見【用法用量】)。

吸煙——吸煙者鹽酸度洛西汀的生物利用度(AUC)減少約1/3。不推薦吸煙者調(diào)整劑量，(見【用法用量】)。

種族——尚未進(jìn)行專門的藥代動(dòng)力學(xué)研究，探討不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

腎功能不全——關(guān)于度洛西汀對(duì)終末期腎臟疾病(ESRD)患者影響的數(shù)據(jù)非常有限。單次口服60mg度洛西汀后，接受長(zhǎng)期間歇性血液透析的終末期腎病患者，其C_max和AUC值比腎功能正常的人群增加約100%，然而兩者消除半衰期近似。大部分經(jīng)尿液排出的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸結(jié)合的4-羥基度洛西汀、硫酸結(jié)合的5-羥基6-甲氧基度洛西打，其AUC大約升高7-9倍，預(yù)計(jì)多次口服藥物后增加會(huì)更明顯。因此，不推薦終末期腎病的患者(需要透析者)，或嚴(yán)重腎功能損害(估計(jì)清除率(CrCL)＜30ml/min)者，使用度洛西汀。(見【用法用量】)。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕度到中度腎功能障礙(肌酐清除率(CrCL)30-80ml/min)者，對(duì)度洛西汀的表觀清除無(wú)顯著影響。

肝功能不全——臨床上明顯的肝功能不全患者，度洛西汀的代謝和清除率均下降。單次口服20mg度洛西汀后，6名中度肝功能不全肝硬化的患者(Child-Pugh B級(jí))與年齡、性別相當(dāng)?shù)慕】等巳合啾?，平均血槳清除率為后者?5%，平均AUC較后者增加5倍。雖然肝硬化患者的C_max與肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延長(zhǎng)3倍。(見【注意事項(xiàng)】)。不推薦度洛西汀用于治療有任何肝功能不全的患者(見【用法用量】)。

藥物相互作用(見【藥物相互作用】)

其他藥物對(duì)度洛西汀的可能影響

CYP1A2和CYP2D6參與度洛西汀的代謝。

CYP1A2的抑制劑——度洛西汀與氟伏沙明(一種CYP1A2的抑制劑)合用，結(jié)果度洛西汀AUC上升約6倍，C_max上升約2.5倍。一些喹諾酮抗生素具有相似的作用，因此應(yīng)避免此類的合并用藥。

CYP2D6的抑制劑——由于CYP2D6參與了度洛西汀的代謝，因此度洛西汀與CYP2D6的抑制劑的合用導(dǎo)致的血藥濃度上升。帕羅西汀(20mg每日一次給藥)會(huì)使度洛西汀(40mg每日一次給藥)的濃度上升約60%，而更高劑量的帕羅西汀導(dǎo)致的抑制程度更強(qiáng)。其他CYP2D6的抑制劑會(huì)產(chǎn)生相似的影響(如氟西汀、奎尼丁)

度洛西汀對(duì)其它藥物的可能影響

經(jīng)CYP1A2代謝的藥物——體外藥物相互作用研究證實(shí)度洛西汀并不誘導(dǎo)CYP1A2的活性，因此對(duì)經(jīng)CYP1A2酶代的底物沒有明顯的影響(見【藥物相互作用】)。

通過(guò)CYP2D6代謝的藥物——度洛西汀是CYP2D6酶的中度抑制劑。如果度洛西汀(劑量為60mg每日二次給藥)與單一劑量的去甲丙咪嗪(50mg)(一種CYP2D6的底物)合并應(yīng)用，去甲咪嗪的AUC會(huì)提高了3倍。因此，將度洛西汀與主要經(jīng)過(guò)該同工酶代謝以及治療指數(shù)窄的藥物，包括許多抗抑藥如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、如去甲替林、阿米替林、丙咪嗪；吩噻嗪類、1C型抗心律失常的藥物(如普羅帕酮，氟卡尼)合并應(yīng)用時(shí)，應(yīng)非常謹(jǐn)慎。如果三環(huán)類抗抑郁藥與度洛西汀合用，應(yīng)對(duì)TCAs的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)降低其用量。由于硫利達(dá)嗪血藥濃度升高后有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的室性心律失常和猝死，因此禁止度洛西汀和硫利達(dá)嗪合用。

通過(guò)CYP3A酶代謝的藥物——體外研究的結(jié)果證實(shí)度洛西汀既不會(huì)抑制也不會(huì)誘導(dǎo)CYP3A酶的活性，(見【藥理毒理】，【藥物相互作用】)。

度洛西汀可能與下述藥物存在臨床相互作用：

酒精——如果度洛西汀和飲酒間隔幾個(gè)小時(shí)，其蜂濃度會(huì)重合，度洛西汀不會(huì)增加酒精導(dǎo)致的精神和運(yùn)動(dòng)技能的損害。

度洛西汀臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示，有三例經(jīng)度洛西汀治療的患者出現(xiàn)肝損害，有梗阻的跡象，表現(xiàn)在ALT和總膽紅素水平上升，這三例患者均有間斷、大量的酒精用，可能是導(dǎo)致該后果的原因(見【注意事項(xiàng)】，肝毒性)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物——考慮到度洛西汀主要作用于中樞神經(jīng)系班，因此與其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物合用或換用其他作用于CNS的藥物包括作用機(jī)制相似的藥物時(shí)，應(yīng)慎重。

與影響胃酸藥物可能的相互作用——度洛西汀的腸溶衣會(huì)保護(hù)其到達(dá)pH值越過(guò)5.5的胃腸道部分才開始溶解。在極酸性環(huán)境中，腸溶衣遭到破壞，度洛西汀會(huì)水解形成萘酚。建議度洛西汀慎用于慢性胃排空障礙(如一些糖尿病患者)患者。增加胃腸道pH值的藥物會(huì)導(dǎo)致度洛西汀的提前釋放。但是，將度洛西汀與含有鋁和鎂的抗酸劑(51mEq)合用，或者與法莫替丁合用，應(yīng)用40mg的口服劑量，度洛西汀的吸收速率和吸收程度沒有受到影響，度洛西汀與質(zhì)子泵抑制劑合用是否會(huì)影響其吸收尚不清楚。

單胺氧化酶抑制劑——見禁忌和警告。

實(shí)驗(yàn)室檢查

不推薦特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查。

在人體度洛西汀過(guò)量研究的資料很有限，截至到2003年10月，上市前的臨床資料中未報(bào)道有致死性急性藥物過(guò)量病例；有報(bào)道度洛西汀(300～1400mg)單獨(dú)或與其他藥物合用中有4例非致死性急性藥物過(guò)量。

藥物過(guò)量的處理

度洛西汀無(wú)特異拮抗劑，急性藥物過(guò)量的治療主要是一般治療，與其他藥物過(guò)量處理相似。

保持氣道通暢，吸氧和通風(fēng)，監(jiān)測(cè)心率和生命體癥，不推薦催吐，對(duì)服藥不久或仍有癥狀者如需要可在適當(dāng)氣道保護(hù)下插大孔胃管。

活性炭可用于減少度洛西汀在胃腸道吸收，已有研究顯示活性炭可以減少AUC和C_max，減少幅度約1/3，由于本品分布容積大，強(qiáng)制利尿、透析、輸血，交換輸液效果不明顯。

處理藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)考慮服用多種藥物，特別注意正在或最近服用度洛西汀的患者攝入過(guò)重TCA，這類患者的三環(huán)類及其活性代謝產(chǎn)物累積可能加重臨床癥狀，需要延長(zhǎng)密切觀察時(shí)間(見【注意事項(xiàng)】，【藥物相互作用】)。如有治療藥物過(guò)量之外的表現(xiàn)，醫(yī)生應(yīng)考慮與中毒控制中心聯(lián)系醫(yī)生手冊(cè)中列有注冊(cè)中毒控制中心的聯(lián)系電話。

本品為腸溶片，除去包衣后顯白色至類白色。

密封，置陰涼處（不超過(guò)20℃）保存。

①鋁塑包裝，10片/板×1板/盒。

②鋁塑包裝，10片/板×2板/盒。

③鋁塑包裝，10片/板×3板/盒。

36個(gè)月

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH25082006-2014Z

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