日本京都府立醫(yī)科大學(xué)于2023年1月27日宣布，對(duì)占日本人肺癌約4%的ALK融合基因異常的肺癌中的新型ALK抑制藥洛爾拉替尼的初期治療抵抗性因子進(jìn)行了闡明。該研究由該大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)研究科呼吸器官內(nèi)科的片山勇輝研究生、山田忠明副教授、高橋浩一教授、制藥中心的酒井敏行特任教授、癌癥研究會(huì)癌癥化療中心基礎(chǔ)研究部的片山量平部長(zhǎng)等人組成的研究小組進(jìn)行。研究成果在線刊登在《npj Precision Oncology》上。

國(guó)內(nèi)約4%的肺癌患者產(chǎn)生ALK融合蛋白，引起細(xì)胞異常增殖，并發(fā)生癌癥。以該ALK蛋白為靶點(diǎn)的“癌分子靶向藥”的ALK抑制藥與ALK融合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞增殖。新的ALK抑制劑洛爾拉替尼在第3期臨床試驗(yàn)中對(duì)未治療的ALK融合基因陽(yáng)性肺癌顯示出良好的治療成績(jī)，已在國(guó)內(nèi)臨床上使用。但是，如果用這些ALK抑制藥治療一段時(shí)間，效果就會(huì)減弱（耐性化）。包括研究小組在內(nèi)的多個(gè)研究小組找出了ALK抑制藥耐藥性化相關(guān)的原因因子，并探討了新的治療方法。但是，在對(duì)藥物耐藥性化的癌癥復(fù)發(fā)的時(shí)候，由于各種耐藥性的原因的影響，明白了克服耐藥性化是極其困難的。為了打破這種現(xiàn)狀，本次研究的目的是明確ALK抑制藥治療開始后僅存的細(xì)胞的“初期治療抵抗性”。

羅列替尼增加HB-EGF，激活與電阻相關(guān)的EGFR信號(hào)

即使對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性肺癌細(xì)胞給予新的ALK抑制藥洛爾拉替尼，一部分癌細(xì)胞也會(huì)因“初期治療抵抗性”而存活。本次研究表明，EGFR信號(hào)激活作為抵抗性機(jī)制的作用。另外，暴露于羅紅霉素的癌細(xì)胞中，與EGFR結(jié)合并激活的物質(zhì)HB-EGF增加，使EGFR信號(hào)活性化。此外，發(fā)現(xiàn)與這些基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)的JNK/c-Jun信號(hào)的激活在通過HB-EGF激活EGFR中起著重要的作用。

聯(lián)合應(yīng)用EGFR抑制藥厄洛替尼具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果

為了克服ALK融合基因陽(yáng)性肺癌的ALK抑制藥洛爾拉替尼的初期治療抵抗性，進(jìn)行了從初期開始并用EGFR抑制藥洛爾替尼的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其更強(qiáng)地抑制了癌細(xì)胞的增殖和生存。并且，在高表達(dá)EGFR蛋白的ALK肺癌細(xì)胞中，EGFR抑制藥的并用治療強(qiáng)烈地抑制細(xì)胞增殖，另一方面，在不表達(dá)EGFR蛋白的ALK肺癌細(xì)胞中，EGFR抑制藥的并用治療效果不高。此外，在使用ALK肺癌細(xì)胞的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，ALK抑制劑和EGFR抑制劑的聯(lián)合治療也顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤效果，顯著抑制了腫瘤的增大。

另外，本次研究使用ALK融合基因陽(yáng)性肺癌患者的腫瘤組織和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，確認(rèn)了EGFR蛋白高表達(dá)的肺癌患者ALK抑制藥的治療效果缺乏，生存期也有縮短的傾向。

根據(jù)以上研究結(jié)果，在EGFR蛋白高表達(dá)的ALK融合基因陽(yáng)性肺癌中，對(duì)于ALK抑制藥，作為初期治療抵抗性機(jī)制，EGFR被活性化，一部分細(xì)胞得以存活，但從治療初期開始，通過并用ALK抑制藥和EGFR抑制藥，克服了這些抵抗性明確了強(qiáng)烈抑制癌細(xì)胞的增殖。

明確了能大幅延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間的有效治療方法

本次研究的成果表明，在難治性腫瘤的代表肺癌中，在具有ALK融合基因的肺癌患者中，通過EGFR蛋白表達(dá)的強(qiáng)度可以判斷ALK抑制藥難以發(fā)揮作用的ALK肺癌。此外，在EGFR蛋白高表達(dá)、ALK抑制藥難以發(fā)揮作用的ALK肺癌中，新ALK抑制藥洛爾拉替尼與EGFR抑制藥的聯(lián)合治療，是克服癌癥“初期治療抵抗性”，大幅延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間的有效治療方法?！叭绻@種治療方法發(fā)展到實(shí)際患者的治療，在提高患者治療成績(jī)的同時(shí)，有望為推進(jìn)'肺癌個(gè)別化醫(yī)療’做出巨大貢獻(xiàn)?！毖芯啃〗M說(shuō)。