導(dǎo)讀：2020年12月30日，據(jù)NMPA官網(wǎng)顯示，禮來(lái)制藥CDK4/6抑制劑阿貝西利獲批上市，這是國(guó)內(nèi)獲批的第二款CDK4/6抑制劑。阿貝西利（Abemaciclib）商品名為唯擇?（Verzenio），這是一種新型的口服靶向CDK4/6抑制劑，由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，能夠選擇性抑制周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復(fù)細(xì)胞周期調(diào)控，并阻止腫瘤細(xì)胞增殖。

乳腺癌在嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤中位居首位，其中ER+/HER-2-亞型約占70％。據(jù)報(bào)道，我國(guó)每10名新診斷的乳腺癌患者中就有1名為晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的中位生存時(shí)間僅為2年左右，5年生存率僅為20%左右。此外，早期乳腺癌患者經(jīng)過(guò)手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后仍有30%-40%發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者亟需全新的治療方式。研究表明，細(xì)胞周期調(diào)控與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑可以選擇性抑制腫瘤組織中Cyclin-CDK復(fù)合物的活性，從而阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，阻止腫瘤細(xì)胞的異常增殖^[1]。

阿貝西利（Abemaciclib）商品名為唯擇?（Verzenio），這是一種新型的口服靶向CDK4/6抑制劑，由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，能夠選擇性抑制周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復(fù)細(xì)胞周期調(diào)控，并阻止腫瘤細(xì)胞增殖。該藥物于2017年在美國(guó)和2020年在中國(guó)獲得批準(zhǔn)上市。

1. 阿貝西利的研發(fā)與作用機(jī)制

當(dāng)CDKs-Cyclins-CKIs網(wǎng)絡(luò)發(fā)生異常時(shí)，我們就需要尋找藥物來(lái)幫助維持細(xì)胞周期調(diào)控的穩(wěn)態(tài)。有文獻(xiàn)表明，CDK（細(xì)胞周期蛋白激酶）及其調(diào)節(jié)因子和底物是不同類型癌基因改變的靶點(diǎn)，這就促使科學(xué)家們對(duì)小分子CDK抑制劑的探尋。目前有兩種不同治療策略可以調(diào)節(jié)CDK活性：針對(duì)CDK活性的主要調(diào)節(jié)因子（間接策略）和抑制CDK的催化活性（直接策略）。而直接抑制CDK活性一直是開(kāi)發(fā)強(qiáng)效細(xì)胞周期抑制劑最成功的策略。

阿貝西利是CDK4/CDK6的抑制劑，這些激酶與細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）結(jié)合。在雌性受體（ER）陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞系中，Cyclin D1和CDK4/6促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖。體外實(shí)驗(yàn)表明，持續(xù)暴露于阿貝西利可抑制RB的磷酸化，阻止細(xì)胞周期從G1到S期，從而導(dǎo)致衰老和凋亡。在小鼠體內(nèi)成瘤模型中，阿貝西利每天作為單一藥物或與抗雌激素藥物聯(lián)合使用，導(dǎo)致腫瘤體積縮小。

2. 阿貝西利的臨床研究

阿貝西利（Abemaciclib）批準(zhǔn)在國(guó)外治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌是基于兩項(xiàng)名為MONARCH-2和MONARCH-3的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果[2]。MONARCH-2研究結(jié)果顯示，阿貝西利+氟維司群可顯著改善HR+/HER-2-患者內(nèi)分泌治療后的中位PFS（16.4個(gè)月和9.3個(gè)月）和OS（46.7個(gè)月和37.3個(gè)月）。MONARCH-3的結(jié)果顯示，阿貝西利+芳香化酶抑制劑可顯著延長(zhǎng)既往未接受系統(tǒng)治療的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2個(gè)月vs 14.8個(gè)月）。

此外，阿貝西利對(duì)早期乳腺癌患者也有效。一項(xiàng)多中心III期臨床試驗(yàn) MONARCH-E[3]的結(jié)果表明：對(duì)于 HR+/HER-2-的早期乳腺癌患者，相比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，阿貝西利聯(lián)合術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療能夠顯著降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

3. 阿貝西利（Abemaciclib）vs哌柏西利（愛(ài)博新）

在臨床上常會(huì)遇到這樣的問(wèn)題，既往用過(guò)哌柏西利(愛(ài)博新)治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，如果行阿貝西利治療還有效嗎？我們來(lái)看一下最新的研究報(bào)告。一項(xiàng)包含6個(gè)研究中心、合計(jì)87例ER+晩期乳腺癌患者哌柏西利耐藥后接受阿貝西利治療，結(jié)果表明哌柏西利耐藥患者對(duì)阿貝西利的耐受性及反應(yīng)性均良好，僅少數(shù)患者由于毒性反應(yīng)停藥。多數(shù)患者接受了阿貝西利+抗雌激素藥物（47.1%）或者芳香酶抑制（27.6%），其余接受了阿貝西利單藥治療(19.5%)。這項(xiàng)多中心回顧性研究表明，哌柏西利耐藥的ER+乳腺癌患者仍可從阿貝西利的治療中獲益。因此，阿貝西利相對(duì)哌柏西利在耐藥性、有效性方面具有一定優(yōu)勢(shì)，可作為二線治療方案。

4. 阿貝西利（Abemaciclib）的適應(yīng)癥

（1）晚期或已轉(zhuǎn)移的HR+和 HER-2-的乳腺癌患者。
（2）對(duì)于乳腺癌激素治療后病情惡化的患者，可與氟孕酮合用。
（3）早期因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而接受化療的乳腺癌患者。
（4）阿貝西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可作為絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線激素治療方案。

5. 阿貝西利（Abemaciclib）的用法及用量

（1）與氟維司群(Fulvestrant)聯(lián)用聯(lián)合用藥的劑量為150mg，每日兩次，口服。
（2）單藥推薦劑量為200mg，每日兩次，口服。

阿貝西利一般以6個(gè)月為一個(gè)療程，出現(xiàn)耐藥性之前不間斷用藥。每位患者的具體用藥療程還需遵循臨床醫(yī)生的醫(yī)囑。

6. 阿貝西利在國(guó)內(nèi)上市情況及售價(jià)

2020年12月30日，據(jù)NMPA官網(wǎng)顯示，禮來(lái)制藥CDK4/6抑制劑阿貝西利獲批上市，這是國(guó)內(nèi)獲批的第二款CDK4/6抑制劑。

目前，國(guó)內(nèi)已有不少藥企對(duì)阿貝西利開(kāi)展了類似藥物的研究，其中齊魯制藥公司生產(chǎn)的類似藥已在美國(guó)獲得臨時(shí)性批準(zhǔn)，該藥將于阿貝西利專利保護(hù)期到期后正式上市，并且其在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已于2020年12月獲批上市，成為該品種第一款國(guó)產(chǎn)藥物。其他藥企如恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等也已經(jīng)進(jìn)入研制籌備階段。

2021年阿貝西利迎來(lái)了首次大幅度降價(jià)，具體價(jià)格可以咨詢海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)（如：醫(yī)伴旅），阿貝西利還參加了2021年的醫(yī)保談判，希望通過(guò)談判成功進(jìn)入國(guó)家衛(wèi)生保健系統(tǒng)，使更多的病人受益！

7. 前景與展望

阿貝西利作為新上市的CDK4/6抑制劑，使無(wú)數(shù)乳腺癌患者獲得了顯著的療效，改善了生存質(zhì)量。大量晚期乳腺癌患者正在等待新藥物及新治療方式的問(wèn)世，每上市一個(gè)新藥物，患者就多了一份希望。阿貝西利在中國(guó)的上市給100萬(wàn)乳腺癌患者帶來(lái)了福音。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)分會(huì)委員史安利教授說(shuō): “治療乳腺癌的高昂費(fèi)用，使得許多患者難以維持。期待日后各方后續(xù)的努力，通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新來(lái)控制藥物成本并提高其普適性，從而使更多患者能夠早日從中受益?！?

如何幫助晚期乳腺癌患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得規(guī)范用藥，避免因病失去進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)，是中國(guó)婦女基金會(huì)近年來(lái)在乳腺癌患者救助領(lǐng)域一直努力的目標(biāo)。中國(guó)婦女發(fā)展基金會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)董葵表示：“希望此次攜手禮來(lái)公司推出的乳腺癌患者慈善援助項(xiàng)目，能讓更多患者早日獲得阿貝西利這樣的創(chuàng)新藥物，受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的卓著進(jìn)展，再次點(diǎn)亮患者生命之光!”

參考文獻(xiàn)
[1] Huitric E, Verhasselt P, Andries K, et al. In Vitro Antimycobacterial Spectrum of a Diarylquinoline ATP Synthase Inhibitor[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51(11):4202-4204.
[2] Organization W H. Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis[J].  2013.
[3] Rawal S, Sood R, Mahajan N, et al. Current status and future prospects for tuberculosis.[J]. international journal of pharmaceutical sciences & research, 2010.