化療藥物導(dǎo)致的急性心肌損傷（ACI）和急性腎損傷（AKI）是腫瘤患者在化療過程中常見的并發(fā)癥，通常伴有較高的致死率。研究表明，在初期階段（incipient stage）對化療藥物導(dǎo)致的ACI/AKI進(jìn)行實(shí)時干預(yù)可以最大程度地逆轉(zhuǎn)損傷器官的惡化進(jìn)程。因此，近年來，針對藥物性ACI/AKI的早期診斷以及綜合評估方案的探索吸引了廣泛的關(guān)注。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物驅(qū)動的細(xì)胞死亡形式，具有兩個鮮明的特征：不穩(wěn)定活性鐵（Fe2+）離子的蓄積以及脂質(zhì)過氧化物的超載。研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與化療藥物導(dǎo)致的ACI/AKI的始動環(huán)節(jié)密切相關(guān)，使用鐵死亡抑制劑可以有效的緩解相關(guān)病情。但是，由于缺乏基于鐵死亡機(jī)制的活體分子影像探針，對于鐵死亡機(jī)制在損傷器官早期演進(jìn)中的作用過程仍然不明確，以及對于鐵死亡抑制劑的療效監(jiān)測存在挑戰(zhàn)。

近日，廈門大學(xué)周子健研究員團(tuán)隊聯(lián)合新加坡國立大學(xué)陳小元教授，在 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Ferroptosis MRI for Early Detection of Anticancer Drug-Induced Acute Cardiac/Kidney Injuries 的研究論文。

該研究利用青蒿素與活性鐵（Fe2+）離子特異性反應(yīng)后的大分子效應(yīng)和滯留效應(yīng)，設(shè)計并構(gòu)建了自增強(qiáng)型活性鐵池靶向MRI探針Art-Gd，實(shí)現(xiàn)了化療藥物導(dǎo)致的ACI/AKI的早期診斷和鐵死亡抑制劑治療的療效監(jiān)測。

圖1. 自增強(qiáng)型活性鐵池靶向MRI探針（Art-Gd）對藥物性ACI/AKI的早期診斷

首先，作者以雙氫青蒿素為原料，通過三步合成法得到Art-Gd探針。并通過電子順磁共振、NMR弛豫彌散和梯度幻影成像實(shí)驗(yàn)證明了Art-Gd探針自增強(qiáng)效應(yīng)。其作用機(jī)制主要為：青蒿素（Art）分子與Fe2+離子特異性反應(yīng)形成碳氧自由基結(jié)構(gòu)與細(xì)胞中的蛋白或細(xì)胞膜發(fā)生非特異性結(jié)合，形成的大分子復(fù)合物延長了分子旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間，增強(qiáng)了縱向弛豫率。

圖2 (A) Art-Gd探針結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。（B，C）Art-Gd探針能夠?qū)Π⒚顾卣T導(dǎo)48小時后的ACI小鼠進(jìn)行成像，早于心肌肌鈣蛋白的變化。（D，E）Art-Gd探針能夠?qū)樸K誘導(dǎo)24小時后的AKI小鼠進(jìn)行成像，早于腎小球?yàn)V過率的變化。

接著，作者構(gòu)建了阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的ACI小鼠模型。48小時之后，對模型鼠靜脈注射Art-Gd探針進(jìn)行MRI顯像。結(jié)果表明，ACI小鼠左心室壁上的MRI信號增強(qiáng)，而在正常小鼠對應(yīng)區(qū)域信號變化不明顯。該結(jié)果預(yù)示著鐵死亡（活性鐵Fe2+）特異性探針可在心肌損傷區(qū)域富集，其中可能的機(jī)制是探針靶向受損區(qū)域中的活性鐵Fe2+并在反應(yīng)后潴留在左心室壁上。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)在造模72小時后，ACI小鼠血液中與心肌損傷相關(guān)的臨床檢測指標(biāo)（cTn、CK-MB和LDH）才出現(xiàn)顯著性上升。因此，在DOX誘導(dǎo)的ACI小鼠模型中，使用探針可以比臨床診斷指標(biāo)至少提前24小時檢測出ACI。