急性隨性白血病（AML）是一種最常見且最具侵襲性的急性白血病，患者的5年存活率僅為24%；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular & Cellular Proteomics上題為“Synergistic Targeting of DNA-PK and KIT Signaling Pathways in KIT Mutant Acute Myeloid Leukemia”的研究報(bào)告中，來(lái)自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種潛在的療法，其或能與當(dāng)前藥物協(xié)同作用來(lái)更有效地殺死特定的白血病細(xì)胞。

與實(shí)體器官所發(fā)生的癌癥不同，急性髓性白血病是在體液中發(fā)現(xiàn)的，比如血液；就好像乘客能乘坐高速列車前往世界各地一樣，急性髓性白血病細(xì)胞也能通過血液進(jìn)入到患者機(jī)體的每個(gè)角落。研究者Heather Murray表示，沒有兩種白血病是相同的，這或許就讓事情變得更加困難?；颊叩念A(yù)后可以有很大不同，而這取決于其機(jī)體白血病細(xì)胞中所發(fā)現(xiàn)的基因突變，患者癌癥中所存在的基因突變往往能被用來(lái)預(yù)測(cè)疾病的侵襲性，并指導(dǎo)患者應(yīng)該接受哪種療法策略。

自從人類基因組計(jì)劃取得重大突破以來(lái)，很多癌癥研究人員都重點(diǎn)關(guān)注尋找患者DNA中的癌癥原因，然而，由于目前人類距離治愈癌癥的療法仍然遙不可及，因此研究人員就想通過深入研究來(lái)闡明超越DNA的腫瘤細(xì)胞的異常情況及其原因。研究者表示，我們的研究團(tuán)隊(duì)一直在開發(fā)針對(duì)急性髓性白血病的精準(zhǔn)療法，這就涉及識(shí)別驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散的不同白血病細(xì)胞的具體特征，隨后再利用這些信息來(lái)嘗試并定制能靶向作用這些特征的新型療法。

如今越來(lái)越多的研究表明，分析癌細(xì)胞的組成以及其之間如何交流溝通（比如進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析），以及結(jié)合對(duì)基因突變的研究或許就能發(fā)現(xiàn)更多的信息。磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)是一種能讓研究人員分析細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)修飾的新技術(shù)，具體而言，該技術(shù)能分析蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)，而磷酸化被稱之為“細(xì)胞的開關(guān)”，與其它方法結(jié)合，磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)就能將癌癥研究推向一個(gè)新的水平。

科學(xué)家成功鎖定人類急性髓性白血病的“致命要害” 有望幫助開發(fā)出個(gè)體化新型療法。

圖片來(lái)源：Molecular & Cellular Proteomics (2023). DOI:10.1016/j.mcpro.2023.100503

文章中，研究人員對(duì)小鼠模型進(jìn)行工程化修飾讓其機(jī)體KIT基因發(fā)生一種突變，該突變?cè)诖蠹s1/20的急性髓性白血病患者中出現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，名為DNA-PK的DNA依賴性蛋白激酶在攜帶KIT突變的白血病細(xì)胞中總是會(huì)被開啟表達(dá)，因此，他們決定嘗試抑制突變的KIT和DNA-PK從而來(lái)阻斷白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。結(jié)果表明，將標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物與DNA-PK相結(jié)合或能消滅白血病細(xì)胞，同時(shí)對(duì)機(jī)體中的健康細(xì)胞影響最?。谎芯空邩酚^地認(rèn)為，通過在藥物發(fā)現(xiàn)過程中限制療法的早期副作用，他們的方法就有望轉(zhuǎn)化成為一種能夠容忍的策略。

此前研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA-PK抑制劑能減緩攜帶FLT3基因突變的白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此他們希望DNA-PK抑制劑在多種不同類型的白血病和其它癌癥中也會(huì)帶來(lái)廣泛的治療效果。本文研究結(jié)果意味著，研究人員能潛在利用類似類型的方法治療更多的患者，同時(shí)其還能擴(kuò)大招募到這種特殊類型療法的臨床試驗(yàn)中的潛在患者數(shù)量。目前檢測(cè)在本文研究中的癌癥患者中所使用的類似化合物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，且已經(jīng)顯現(xiàn)除了有希望的研究結(jié)果。

研究者Verrills等人對(duì)未來(lái)精準(zhǔn)化療法的開發(fā)還提出了一種設(shè)想，即結(jié)合快速基因組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究，以及在急性髓性白血病患者接受任何治療之前對(duì)其機(jī)體的癌細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選；這種測(cè)試手段或許就能促使臨床研究人員預(yù)測(cè)哪些患者能對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)，而哪些患者卻不能。這項(xiàng)激動(dòng)人心的研究或許能幫助研究人員深入分析急性髓性白血病的不同亞型，而且研究人員已經(jīng)識(shí)別出了針對(duì)這種毀滅性疾病的潛在新型療法，后期他們希望能盡快在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

綜上，本文研究中研究人員深入揭示了DNA-PK所調(diào)節(jié)的致癌途徑，超越了其在DNA修復(fù)方面的典型作用；而且DNA-PK還有望作為一種潛在的新型治療靶點(diǎn)幫助開發(fā)針對(duì)KIT突變癌癥的新型療法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Heather C. Murray，Kasey Miller，Joshua S. Brzozowski, et al. Synergistic Targeting of DNA-PK and KIT Signaling Pathways in KIT Mutant Acute Myeloid Leukemia, Molecular & Cellular Proteomics (2023). DOI:10.1016/j.mcpro.2023.100503