CD3δ重癥聯(lián)合免疫缺陷（CD3δ-SCID）是一種罕見且致命的遺傳性免疫缺陷疾病，由CD3δ基因的C→T單堿基突變所致，這一突變導(dǎo)致終止密碼子提前，CD3δ蛋白的翻譯被提前終止，而CD3δ蛋白是血液干細(xì)胞正常發(fā)育為T細(xì)胞所必需的。

患有CD3δ-SCID的嬰兒缺乏T細(xì)胞，因此在出生后無法抵抗感染，如果不治療，他們通常在出生后兩年內(nèi)死亡。目前，骨髓移植是治療這種疾病的唯一可行的方法，但眾所周知，骨髓配型非常困難，而且骨髓移植這一過程對(duì)于CD3δ-SCID嬰兒來說也充滿風(fēng)險(xiǎn)。

加州大學(xué)洛杉磯分校 Donald Kohn 實(shí)驗(yàn)室在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing 的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，堿基編輯（Base Editing）技術(shù)可一次性治療罕見而致命的遺傳疾病——CD3δ重癥聯(lián)合免疫缺陷（CD3δ-SCID）。他們使用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）糾正了患者造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）中CD3δ基因的致病單堿基突變，從而恢復(fù)了血液干細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞的能力，為CD3δ-SCID患者帶來了一次性治療新選擇。

Donald Kohn 教授實(shí)驗(yàn)室此前曾成功開發(fā)過幾款免疫缺陷疾病的基因療法，包括其他類型的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID），這一次，他們把目光放在了CD3δ-SCID上，希望為這種疾病的患者找到更好的治療選擇。

而這一次，他們選擇了實(shí)驗(yàn)室之前從未嘗試過的新技術(shù)——堿基編輯。堿基編輯是由劉如謙（David Liu）團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新一代基因編輯技術(shù)，能夠在不引起DNA雙鏈斷裂的情況下修復(fù)單堿基突變，因而被認(rèn)為比CRSIPR-Cas9技術(shù)更安全、更精準(zhǔn)。

研究團(tuán)隊(duì)與堿基編輯技術(shù)的開創(chuàng)者劉如謙教授合作，選擇了腺嘌呤堿基編輯器（ABE），ABE能夠催化A·T→G·C的轉(zhuǎn)換，從而修復(fù)CD3δ-SCID患者的致病突變，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)正在接受骨髓移植的CD3δ-SCID患者捐獻(xiàn)的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）進(jìn)行研究。

研究團(tuán)隊(duì)將編碼實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化版本的ABE的mRNA和gRNA遞送到CD3δ-SCID患者捐獻(xiàn)的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，平均修復(fù)了71%的致病基因突變。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)洛杉磯分校的 Gloria Yiu 博士合作，測(cè)試經(jīng)過ABE修復(fù)的HSPC細(xì)胞是否能產(chǎn)生T細(xì)胞。Gloria Yiu 博士使用了 Gay Crooks 實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的人工胸腺類器官（Artificial Thymic Organoids，ATO）進(jìn)行研究，這種人工胸腺類器官能夠模擬人類胸腺環(huán)境，胸腺是血液干細(xì)胞分化為T細(xì)胞的場(chǎng)所。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ABE修復(fù)的HSPC細(xì)胞被引入人工胸腺類器官后，產(chǎn)生了功能完全且成熟的T細(xì)胞。這表明了對(duì)CD3δ-SCID患者的干細(xì)胞進(jìn)行堿基編輯可以修復(fù)他們的致病基因突變。

最后，研究團(tuán)隊(duì)將這些ABE修復(fù)后的HSPC細(xì)胞移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)以研究它們的壽命，結(jié)果顯示，這些堿基編輯后的細(xì)胞在移植后四個(gè)月時(shí)仍然存在，這表明經(jīng)過堿基編輯的HSPC細(xì)胞可以長(zhǎng)期存在，并產(chǎn)生了正常免疫系統(tǒng)功能所需的T細(xì)胞。

這項(xiàng)研究充分展現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)科學(xué)之美，將臨床需求與科學(xué)專業(yè)知識(shí)相結(jié)合，為患者帶來了新的、更具潛力的治療選擇。據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索將這種新方法應(yīng)用于CD3δ-SCID嬰兒的臨床試驗(yàn)。