自首個抗體偶聯(lián)藥物（ADC）吉妥珠單抗奧唑米星（Mylotarg）上市以來，ADC藥物跌跌撞撞走過了20多個年頭，終于迎來了屬于自己的高光時刻。特別是近幾年，創(chuàng)新性ADC密集上市，以德曲妥珠單抗（T-DXd,DS-8201）、戈沙妥珠單抗為代表的ADC產(chǎn)品更是帶火了整個領(lǐng)域的交易與合作，也推動了ADC市場規(guī)模的高速增長。

2月24日，國家藥品監(jiān)督管理局正式公告注射用德曲妥珠單抗（優(yōu)赫得?）獲批上市，適用于單藥治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌。這也預(yù)示著，德曲妥珠單抗正式拉開國內(nèi)臨床變革序幕。

ADC作為時下最火熱的賽道，吸引輝瑞豪擲約430億美元加強(qiáng)產(chǎn)品布局。然而，ADC藥物的未來究竟如何、還將引領(lǐng)哪些臨床變革？在ADC浪潮中，特別是德曲妥珠單抗上市之后，ADC的創(chuàng)新方向會不會發(fā)生改變？未來，中國創(chuàng)新藥模式下的突破之路該如何走？都在等待給出答案。

ADC源起：始于差異、終于不同

目前，全球共計約有650余款活躍狀態(tài)的傳統(tǒng)ADC藥物，僅14款產(chǎn)品獲批上市，仍有近200余款產(chǎn)品處于不同的臨床研究階段。其中，HER2 ADC占比依舊最高。因此，作為HER2 ADC的杰出代表，德曲妥珠單抗的成功或?qū)⒏淖傾DC領(lǐng)域的開發(fā)格局與產(chǎn)品策略，最直接的變化已經(jīng)體現(xiàn)在ADC藥物的載荷選擇。

眾所周知，ADC產(chǎn)品區(qū)別于化療、靶向小分子和單抗藥物，但也并非獨(dú)身世外。ADC藥物是由抗體（Antibody）、細(xì)胞毒性藥物（Payloads，載荷）通過偶聯(lián)物（Linker）橋接而成。機(jī)制上，普遍認(rèn)為ADC藥物中的抗體起著“導(dǎo)航”的作用，通過靶向腫瘤細(xì)胞表面特異表達(dá)的抗原精準(zhǔn)地引導(dǎo)藥物到達(dá)病灶，在腫瘤內(nèi)部釋放出具有高效治療作用的細(xì)胞毒性藥物，最終特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。

來源：2022 ASCO（LBA3 by Shanu Modi[1]）

以德曲妥珠單抗為例，藥物中的抗體（曲妥珠單抗類似物）結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原HER2，發(fā)生內(nèi)吞后與溶酶體融合，通過溶酶體酶降解可裂解Linker釋放細(xì)胞毒性藥物（DXd）。同時，由于DXd具有細(xì)胞透過性，也可以對臨近的HER2陰性腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)殺傷作用（旁觀者效應(yīng)）。

當(dāng)然，并不是所有ADC都是通過可裂解Linker鏈接，已上市的恩美曲妥珠單抗和宣布退市的Blenrep便是采用的不可裂解Linker。同樣，也不是所有載荷都具有細(xì)胞透過性，如恩美曲妥珠單抗降解后的毒素 (lysine-MCC-DM1)便無法高效透過細(xì)胞膜。因此，也就出現(xiàn)了機(jī)制上的些許差異，但整體而言都是遵循上述機(jī)制歷程?？偟膩碚f，目前業(yè)界對于ADC藥物的作用機(jī)制已經(jīng)形成相對統(tǒng)一的共識，但對ADC藥物的認(rèn)知或許有待商榷。

首先，基于對ADC作用機(jī)制的理解，普遍將ADC的臨床價值歸結(jié)于細(xì)胞毒性藥物（載荷），甚至稱其為“遞送工具”，包括審評專家也曾公開表示ADC就是一種化療藥物。當(dāng)然，這種認(rèn)識存在其合理性，但不同的ADC藥物在不同的臨床應(yīng)用場景下，恐怕也難說完全正確。

仍以德曲妥珠單抗為例。德曲妥珠單抗采用曲妥珠單抗類似物靶向HER2，但在DESTINY-Breast04研究中，德曲妥珠單抗被應(yīng)用于Her2低表達(dá)乳腺癌患者，如果僅作為遞送工具考慮顯然不會開展這項(xiàng)研究，也就不會誕生Her2低表達(dá)乳腺癌的新療法。此外，DESTINY-Breast09研究更是鮮明的例子，在該研究中德曲妥珠單抗與含曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)療法開啟了一線治療HER2陽性乳腺癌的頭對頭研究。曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性乳腺癌患者中的臨床價值毋庸置疑，20余年來鮮有藥物能夠在頭對頭的研究中勝出，足見第一三共對德曲妥珠單抗確實(shí)有著不一樣的思考。

其實(shí)，從臨床治療背景考慮，也存在ADC區(qū)別于化療的假設(shè)。對未接受過曲妥珠單抗和/或帕妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌初治患者而言，含有曲妥珠單抗類似物的德曲妥珠單抗不會只是“遞送工具”的角色，或?qū)εR床結(jié)局產(chǎn)生疊加作用。加之ADC藥物的靶向作用，又能避免或降低化療藥物全身暴露導(dǎo)致的安全性問題，增加了藥物的耐受性。因此，從療效和安全性考慮，ADC藥物也差異于單抗+化療的臨床治療模式。

其次，ADC藥物仍在不斷完善和發(fā)展。近年來，載荷也發(fā)生了多樣性的變化，除細(xì)胞毒性藥物外，免疫刺激分子、靶向小分子和蛋白降解分子等也是ADC藥物的探索方向，將ADC直接定義為化療藥物難免偏頗。

總之，ADC在誕生之初便有著差異于化療、靶向小分子和抗體的藥物設(shè)計，這種特性也注定了各類藥物臨床機(jī)制的不同。同時，隨著ADC技術(shù)的發(fā)展和藥物認(rèn)知的變化，更多差異化的產(chǎn)品將持續(xù)涌現(xiàn)，或?qū)⑾竦虑字閱慰鼓前憷^續(xù)帶來疾病臨床治療范式的改變。

ADC變革：治療格局的再演變

回顧腫瘤治療的百年發(fā)展史，先后歷經(jīng)了三次革命，也引領(lǐng)了臨床治療的化療時代、靶向治療時代和免疫治療時代的三次演變。甚至可以說，藥物的變遷推動著每一次腫瘤治療的革命演變，也讓每一次革命進(jìn)程極具藥物特色。

化療時代打破了僅有外科和放療作為臨床治療的困境，開啟了藥物治療癌癥的探索。以紫杉醇、多西他賽、伊立替康、鉑類藥物等為代表的化療藥物有著廣泛的適應(yīng)癥優(yōu)勢，開辟了藥物聯(lián)合手術(shù)和/或放療臨床實(shí)踐，但化療和放療的全身暴露導(dǎo)致的安全性影響著腫瘤患者的生存質(zhì)量。靶向治療時代，絕大多數(shù)藥物實(shí)現(xiàn)了特異性的靶向作用，降低了全身毒性，利妥昔單抗和伊馬替尼分別作為抗體和小分子兩類靶向藥物的代表凸顯了臨床實(shí)力，開啟了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐，但遺憾的是精準(zhǔn)靶向設(shè)計也限制了藥物的適應(yīng)癥空間。免疫治療時代，PD-1/L1抗體藥物不僅讓我們領(lǐng)略了免疫治療優(yōu)勢，也讓我們再次看到免疫治療的泛腫瘤領(lǐng)域潛力，但也存在先天耐藥或應(yīng)答不足的缺陷。

ADC的藥物時代，腫瘤治療模式又會發(fā)生哪些改變？腫瘤治療格局將如何演變？

當(dāng)前，恐怕尚不能完全確定ADC藥物對腫瘤治療演變的最終影響，畢竟創(chuàng)新性的產(chǎn)品仍在不斷出現(xiàn)。不過，就目前產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)而言，可以看到ADC藥物正如化療和免疫治療那般先后填補(bǔ)臨床治療空白或重塑治療標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)拓展疾病的治療深度。同時，也不斷實(shí)現(xiàn)跨腫瘤領(lǐng)域的臨床突破，彰顯ADC藥物的治療廣度，這種潛質(zhì)似乎也可以通過ADC藥物的機(jī)制得到完美詮釋。通過特異性靶向來降低化療藥物的全身暴露毒性，而攜帶的細(xì)胞毒性藥物助力其具備了泛腫瘤資格。

顯然，多數(shù)已上市的創(chuàng)新性ADC治療產(chǎn)品均具有這類潛質(zhì)，且以靶向HER2和TROP2的ADC產(chǎn)品更加令人矚目。尤其德曲妥珠單抗，在HER2陽性乳腺癌患者中的頭對頭研究獲得了更優(yōu)于T-DM1的臨床獲益[2]，毫無懸念將成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)，更是同類產(chǎn)品無法回避的挑戰(zhàn)。縱觀德曲妥珠單抗的臨床研究布局也不難看出，德曲妥珠單抗囊括了HER2陽性乳腺癌的末線治療、二線治療、一線治療和輔助與新輔助治療，涵蓋了疾病早期至晚期的全病程管理，彰顯了對疾病治療深度的持續(xù)影響。

來源：第一三共研發(fā)日資料[3]

此外，德曲妥珠單抗已經(jīng)具備的泛腫瘤潛力，更是藥物治療廣度的力證。放眼全球，德曲妥珠單抗已經(jīng)獲批HER2陽性乳腺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2陽性胃癌及胃食管交界處癌以及HER2突變非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥，尤其在HER2低表達(dá)乳腺癌和HER2突變非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，德曲妥珠單抗都是全球首個獲批的靶向治療藥物。

近日，德曲妥珠單抗的II期DESTINY-PanTumor02研究達(dá)到主要終點(diǎn)[4]，該研究更是納入包括了膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌以及其他罕見癌癥等腫瘤領(lǐng)域的晚期患者。TROP2 ADC同樣如此，不僅顛覆了晚期TNBC治療格局，也在尿路上皮癌、HR陽性乳腺癌中實(shí)現(xiàn)里程碑式進(jìn)展。此外，針對非小細(xì)胞肺癌的探索也已經(jīng)進(jìn)入臨床后期。

HER3 ADC更是在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和三陰性乳腺癌等多個腫瘤領(lǐng)域開展廣泛探索。其中，HER3-DXd(patritumab deruxtecan)在剛剛結(jié)束的2023年日本臨床腫瘤學(xué)會（JSMO2023）上公布的數(shù)據(jù)顯示[5]，對于接受過多線級治療的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，HER3-DXd經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)評估的ORR達(dá)到40.2%，中位總生存期接近16個月，特別是對于接受過第三代EGFR TKI和鉑類治療的患者，中位總生存期也達(dá)到16.2個月，再次彰顯了ADC藥物的臨床變革潛力。

來源：JSMO2023(Presented by: Hidetoshi Hayashi, MD, PhD)

可以說，創(chuàng)新性的ADC產(chǎn)品正在以勢不可當(dāng)?shù)臍馄?，改變著臨床治療規(guī)范，同時也影響了ADC產(chǎn)品的開發(fā)格局和策略。特別是《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》實(shí)施之后，對臨床研究的對照藥物標(biāo)準(zhǔn)也給出了指導(dǎo)意見，明確提出以臨床價值為導(dǎo)向的原則，要求創(chuàng)新藥物相對于對照藥物需體現(xiàn)臨床優(yōu)勢。因此，在創(chuàng)新性ADC產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)臨床突破、轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)治療之后，未來的臨床需求如何演變、ADC藥物如何開發(fā)也就成為下一代ADC產(chǎn)品需要直面的挑戰(zhàn)。

ADC未來：走向何方？

1913年，著名的德國化學(xué)家保羅·埃利希（Paul Ehrlich）提出了“魔法子彈”概念[6]，被認(rèn)為是ADC藥物的最早描述。2000年，FDA批準(zhǔn)首個ADC藥物Mylotarg上市，本以為ADC藥物春天來臨，卻因?yàn)榀熜Р伙@著和脫靶毒性而退市，令A(yù)DC再次墜入黑暗之淵。

此后，隨著抗體藥物的發(fā)展、偶聯(lián)技術(shù)的進(jìn)步以及ADC概念的不斷完善等多種因素，歷經(jīng)幾代ADC藥物的摸索與驗(yàn)證，終于迎來屬于ADC的光輝時刻。當(dāng)初的“魔法子彈”，也儼然升級成為了“魔法導(dǎo)彈”。

事實(shí)上也的確如此，ADC藥物的靶向作用擴(kuò)大了傳統(tǒng)化療的治療窗口，令A(yù)DC具備了攜帶更高細(xì)胞毒性載荷的可能。戈沙妥珠單抗攜帶的載荷SN-38是原藥伊立替康活性的100倍以上[7]，而德曲妥珠單抗攜帶的DXd約是SN-38活性的9倍之多[8]。同時，得益于靶向作用又能高濃度地釋放于腫瘤細(xì)胞周圍，甚至發(fā)揮旁觀者效應(yīng)殺傷臨近腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的協(xié)同作用。

各類有效載荷近似細(xì)胞毒性范圍[9]

然而，如何平衡療效和安全性一直是開發(fā)ADC藥物的挑戰(zhàn)，也是制約ADC藥物發(fā)展的瓶頸。

面對德曲妥珠單抗不斷帶來的臨床沖擊，理論上存在安全性潛質(zhì)的ADC藥物卻因擔(dān)心競爭格局的影響而終止開發(fā)。首個靶向BCMA的ADC療法Blenrep因確證性臨床研究療效欠佳，成為第二個經(jīng)歷撤市風(fēng)波的ADC藥物。這些現(xiàn)象再次佐證，創(chuàng)新藥物的迭代發(fā)展從來都不會是一路坦途。

因此，有魄力和勇氣直面下一代ADC藥物開發(fā)挑戰(zhàn)的藥企，或有資格決定未來的ADC模樣。第一三共潛心篤志、砥身礪行，歷經(jīng)10年匠心打造DXd技術(shù)平臺，如今一朝功成不僅塑造了德曲妥珠單抗的成功典范，也完成了DXd技術(shù)平臺的驗(yàn)證，更是吸引到阿斯利康這樣的腫瘤優(yōu)勢MNC關(guān)注，共同開發(fā)和推廣包括德曲妥珠單抗在內(nèi)的兩款DXd技術(shù)產(chǎn)品。而在德曲妥珠單抗之后，第一三共已經(jīng)提出了“next-generation/new-concept ADCs”的設(shè)想，更令業(yè)界對此充滿了期待。

當(dāng)然，為突破ADC藥物的發(fā)展桎梏，不同的企業(yè)都在嘗試給出自己的創(chuàng)新答案。概況來講，主要是基于ADC藥物的組成分別進(jìn)行開拓性探索?？贵w部分，目前主流的理論仍是以避免靶向正常細(xì)胞而探索腫瘤特異性高表達(dá)抗原，但也有企業(yè)正在嘗試Probody理念，通過抗體的腫瘤特異性靶向激活而實(shí)現(xiàn)選擇性，此舉有望提高ADC藥物的潛力并擴(kuò)大抗原的選擇空間。

Linker和載荷部分主要集中在解決循環(huán)中提前釋放導(dǎo)致的毒性問題，包括采用定點(diǎn)偶聯(lián)、非天然氨基酸偶聯(lián)、點(diǎn)擊化學(xué)等技術(shù)形成更穩(wěn)固的共價偶聯(lián)，避免抗體與Linker的脫離。其次，載荷同樣也有Probody理念的設(shè)計嘗試，憑借β-葡萄糖醛酸酶敏感接頭、成纖維細(xì)胞活化蛋白酶裂解等實(shí)現(xiàn)腫瘤環(huán)境的特異性釋放。此外，免疫激活、蛋白降解等創(chuàng)新性新機(jī)制的載荷也是探索的新領(lǐng)地，更有雙機(jī)制的ADC設(shè)計理念。

同時，對ADC的認(rèn)識和認(rèn)知也在不斷進(jìn)步，ADC藥物載荷在腫瘤細(xì)胞胞外釋放也并非毫無可能。不過，這些創(chuàng)新探索仍處于早期研究，未來ADC賽道更多的技術(shù)創(chuàng)新和理念有待臨床的概念驗(yàn)證。