自從 12 年前被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，STING 途徑就吸引了眾多TOP生物學(xué)家的關(guān)注，去年 3 月，陳志堅(jiān)教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)和其合作者在 Nature 上同日發(fā)表三篇論文，讓 cGAS-STING 通路大火了一把，并被認(rèn)為是未來(lái)十年內(nèi)腫瘤免疫靶點(diǎn)的“爆款”之一。

干擾素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes, STING) 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種銜接蛋白，用于調(diào)控先天免疫信號(hào)傳導(dǎo)，在各種內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞以及造血細(xì)胞中表達(dá)。cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 是一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶，在 ATP 和 GTP 存在的情況下，與胞質(zhì) DNA (病毒、細(xì)菌或者來(lái)源細(xì)胞核、線粒體的自身 DNA) 結(jié)合催化產(chǎn)生第二個(gè)信使 cGAMP。

cGAS-STING 通路：cGAS 激活產(chǎn)生的 cGAMP，或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、病毒脂質(zhì)體和環(huán)狀二核苷酸 (CDNs) 使 STING 構(gòu)象發(fā)生變化并被激活 → 激活的 STING 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，并招募 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK) → 激活的 TBK1 和 IKK 再磷酸化下游的干擾素調(diào)節(jié)因子 IRF3 和核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 抑制蛋白 IκBα → 激活的 IRF3 和 NF-κB 入核誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子和蛋白質(zhì) (如 IFN、IL-6、TNF) 的表達(dá)，如圖 1。cGAS-STING 通路還涉及 MAPK 通路和溶酶體依賴性細(xì)胞死亡。

圖 2. cGAS-STING 通路簡(jiǎn)圖^[2]

近期，MCE 客戶澳大利亞墨爾本大學(xué) Seth L. Masters 教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 上發(fā)表了題為 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的研究成果，發(fā)現(xiàn)在肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS，俗稱漸凍癥) 中，核 DNA/RNA 結(jié)合蛋白 TDP-43 通過 mPTP (線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔) 觸發(fā)線粒體 DNA 的釋放，以激活 cGAS/STING。

TDP-43 在細(xì)胞質(zhì)積累是許多 ALS 病例的疾病標(biāo)志，伴有 NF-κB 和 I 型干擾素 IFN 通路上調(diào)相關(guān)的神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子表征?；蚯贸退幚硪种?cGAS 和 STING 能阻止 TDP-43 炎癥信號(hào) IFNB1 和 TNF 的表達(dá)量上調(diào)。

■ TDP-43 觸發(fā) mtDNA 釋放入細(xì)胞質(zhì)激活 cGAS/STING

圖 3. TDP-43 誘導(dǎo) mtDNA 的釋放

(VBIT-4 購(gòu)自 購(gòu)自 MedChemExpress）

■ 抑制 STING 可改善神經(jīng)退行性病變

人類 ALS 相關(guān) TDP-43 突變使小鼠脊髓、皮質(zhì)和血液循環(huán)中 cGAS 信號(hào)分子 cGAMP 水平升高，皮質(zhì)或脊髓的單細(xì)胞中的細(xì)胞溶質(zhì)中檢測(cè)到 mtDNA。重要的是，STING 基因的缺失導(dǎo)致這種 TDP-43 突變相關(guān)的 ALS 疾病進(jìn)程得到緩解，并且僅僅是單個(gè)等位基因的缺失就能起到緩解作用。藥理性抑制 STING 能阻止神經(jīng)元的丟失，這種神經(jīng)元保護(hù)作用能延緩 ALS 的疾病進(jìn)展。

(STING 抑制劑 H-151 降低 TDP-43 突變小鼠模型中炎癥信號(hào)，防止皮質(zhì)層 V 神經(jīng)元丟失。)

圖 4. STING 的抑制阻止小鼠模型皮質(zhì)層 V 神經(jīng)元丟失

原文鏈接: DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.020

縮寫：

mPTP: Mitochondrial permeability transition pore

參考文獻(xiàn)