|
在恐懼條件反射過程中，恐懼消退過程中，恐懼記憶被抑制。一個核心發(fā)現(xiàn)是，消退產(chǎn)生的抑制是不穩(wěn)定的，這會導(dǎo)致消退后恐懼復(fù)發(fā)頻繁發(fā)生。恐懼復(fù)發(fā)包括更新效應(yīng)，它通過在恐懼消退背景之外呈現(xiàn)刺激來恢復(fù)恐懼記憶。基底外側(cè)杏仁核(BLA)是恐懼記憶形成和消退的關(guān)鍵部位。在BLA中，多條證據(jù)強(qiáng)調(diào)了局部膽堿能輸入調(diào)節(jié)控制的重要性。這些輸入主要來自基底前腦的兩個亞區(qū)，Meynert基底核(NBM)和Broca斜帶水平支(HDB)，但這種調(diào)節(jié)的廣度及其潛在機(jī)制仍然未知。 在此背景下，2023年3月份，新南威爾士大學(xué)Stephen Maren和美國德州農(nóng)工大學(xué)Vincent Laurent團(tuán)隊合作在Neuropsychopharmacology雜志上發(fā)文研究BLA中基底前腦膽堿能信號如何調(diào)節(jié)恐懼記憶的形成、消退和更新。
首先，實驗人員通過向膽堿能神經(jīng)元cre大鼠的NBM和HDB兩個腦區(qū)中注射順行病毒來探究這兩個腦區(qū)中膽堿能神經(jīng)元的投射下游腦區(qū)，同樣在膽堿能神經(jīng)元cre大鼠的BLA腦區(qū)中注射逆行病毒驗證其上游腦區(qū)，結(jié)果顯示盡管NBM和HDB膽堿能神經(jīng)元的解剖靶點不同，但兩者都支配BLA。
圖1 NBM和HDB膽堿能神經(jīng)元投射到BLA 確定NBM和HDB膽堿能神經(jīng)元投射到BLA后，實驗人員試圖確定這些投射是否能夠調(diào)節(jié)恐懼記憶。在聽覺條件性恐懼范式中，聽覺條件刺激(CS)與情景A中的足部電擊無條件刺激(US)配對，然后在另一情景B中對CS的恐懼進(jìn)行消退，并在情景B中進(jìn)行消退后測試。隨之進(jìn)行的是兩個更新測試:一個是在情景A中呈現(xiàn)CS，另一個是在情景B中呈現(xiàn)CS。這些測試可以評估恐懼記憶消退后的更新能力。事實上，一個消退的恐懼記憶在其消退的情景中(情景B)通常不會引起恐懼行為，但在該情景之外(情景A)會引起恐懼行為。 實驗人員首先評估了恐懼條件反射期間光遺傳沉默AchNBM→BLA投射和AchHDB→BLA投射的影響，結(jié)果表明，在恐懼條件反射過程中，AchNBM→BLA的沉默增強(qiáng)了恐懼消退，同時也阻止了恐懼消退后的恐懼更新。相比之下， AchHDB→BLA沉默在消退、消退后測試和更新測試中均無影響。
由于AchNBM→BLA沉默是在恐懼條件反射過程中發(fā)生的，由消退產(chǎn)生的恐懼加速消失表明恐懼記憶可能以較弱的狀態(tài)進(jìn)入消退過程。因此設(shè)計實驗在大鼠接受較弱或較強(qiáng)的恐懼條件反射時分別沉默AchNBM→BLA投射，結(jié)果表明， AchNBM→BLA的沉默削弱了恐懼記憶的獲得，而削弱的能力取決于原始記憶的強(qiáng)度。
隨后，探究恐懼消退過程中AchNBM→BLA和AchHDB→BLA兩條通路的作用。在恐懼消退階段分別光遺傳沉默AchNBM→BLA和AchHDB→BLA兩條通路，結(jié)果表明消退期間AchNBM→BLA和AchHDB→BLA的沉默增強(qiáng)了恐懼消退，但只有AchHDB→BLA沉默可阻止恐懼記憶的更新。
最后實驗人員研究了煙堿乙酰膽堿受體nAchR在恐懼調(diào)節(jié)中的作用。分別在條件反射過程和恐懼消退過程中注射nAchR拮抗劑美加明(MEC)來進(jìn)行實驗，實驗結(jié)果表明， AchNBM→BLA沉默而非AchHDB→BLA沉默的效果可以在恐懼條件反射之前通過拮抗nAchR再現(xiàn)。這表明AchNBM→BLA介導(dǎo)的調(diào)控招募了nAchR激活。
綜上所述，基底前腦對BLA的膽堿能投射通過促進(jìn)恐懼記憶的強(qiáng)度和持久性在恐懼調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在恐懼條件反射和恐懼消退期間，這些功能分別由NBM和HDB產(chǎn)生的投射支持。NBM介導(dǎo)的調(diào)控招募了nAchR激活，而HDB介導(dǎo)的調(diào)控沒有。總的來說，這項研究結(jié)果表明，膽堿能化合物可以用來持久地剝離恐懼記憶，使其失去引發(fā)恐懼的能力，這對治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙具有臨床意義。  https://www./articles/s41386-022-01427-w |
|
|
