世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：近年來乳腺癌發(fā)病率逐漸升高，2020年乳腺癌首次超越肺癌，成為全球發(fā)病率最高的癌癥。2022年，乳腺癌全球發(fā)病率高達12.5%，約每八個女性中就會出現(xiàn)一個乳腺癌患者。而在我國，乳腺癌也是女性中發(fā)病排名首位的惡性腫瘤，每年約有42萬例新增乳腺癌病例，其致死率亦居于前列。

在乳腺癌不同亞型中，三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預后差、患者生存率低等特征，使TNBC成為最兇險的乳腺癌亞型。然而，當前靶向TNBC的有效治療手段十分匱乏，因此開發(fā)TNBC的新型靶向療法迫在眉睫。三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）這三種常見治療靶標而得名。

腫瘤的發(fā)生與發(fā)展伴隨著DNA修復能力的動態(tài)變化。大量研究顯示DNA修復的缺陷會導致突變積累，進而引發(fā)原癌基因激活、抑癌基因失活，最終介導腫瘤發(fā)生；然而，腫瘤在旺盛增殖過程中又面臨著復制壓力及代謝產(chǎn)生的活性氧等對基因組穩(wěn)定性造成的巨大威脅，極大程度上依賴于DNA修復機制的活躍運轉(zhuǎn)以維持細胞存活。與此一致，多項研究亦證實某些DNA修復通路在腫瘤細胞中被過度激活。

Poly(ADP-ribose) polymerase 1（PARP1）是多聚ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶家族的重要成員。作為DNA損傷修復中的先鋒因子，PARP1被報道在損傷發(fā)生后的極短時間內(nèi)就會被招募至損傷位點，通過多聚ADP-核糖基化XRCC1調(diào)控堿基切除修復（BER）。除此之外，它還被報道參與調(diào)控DNA雙鏈斷裂修復（DSBR）和核苷酸切除修復（NER）。PARP1是腫瘤治療領(lǐng)域的明星分子，PARP抑制劑（PARPi）已被廣泛運用于治療多種腫瘤，尤其在BRCA1/2缺失的乳腺癌、卵巢癌等腫瘤的臨床治療中顯示出卓越的療效。其中，PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）已于2018年被批準用于TNBC的臨床治療，但如何擴大奧拉帕利的適用范圍并進一步優(yōu)化其治療方案以使更多的患者受益仍是當前的重要課題。

此外，2017年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上發(fā)表的關(guān)于奧拉帕利的三期臨床實驗數(shù)據(jù)顯示：TNBC患者對奧拉帕利的敏感性高于非三陰性乳腺癌（Non-TNBC）患者，但其中機制尚不明確。因此，解析TNBC及Non-TNBC中PARP1的差異性調(diào)控機制將為今后進一步擴大奧拉帕利的適用范圍、優(yōu)化其治療策略，最終使更廣闊的患者群體受益奠定理論基礎。

2023年4月3日，同濟大學附屬第一婦嬰保健院、生命科學與技術(shù)學院毛志勇教授研究團隊在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為：Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer 的研究論文。

該研究揭示了去泛素化酶USP15可通過直接去泛素化PARP1以增強其蛋白穩(wěn)定性，進而導致PARP1的過量表達及BER效率的提升，最終促進腫瘤細胞存活。有趣的是，該項工作還首次闡明了在TNBC中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達缺失介導PARP1異常高表達的分子機制，加深了領(lǐng)域內(nèi)學者對TNBC中基因組穩(wěn)定性的特異性調(diào)控機制的理解，也為未來開發(fā)基于PARPi的TNBC特異性治療方案提供新的機遇。

在該項工作中，團隊成員首先通過去泛素化酶文庫篩選發(fā)現(xiàn)USP15能夠與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用。進一步研究提示USP15可直接與PARP1互作并去泛素化PARP1，從而增強PARP1的蛋白穩(wěn)定性，進而促進BER修復及基因組穩(wěn)定性，最終有利于腫瘤細胞生長。這些發(fā)現(xiàn)提示USP15將成為腫瘤治療的新的突破口。

團隊成員的進一步發(fā)研究發(fā)現(xiàn)：與Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的過量表達尤為明顯。為理解USP15-PARP1軸是否在TNBC中受到了特異性的調(diào)控，團隊成員進一步探索了ER、PR及HER2對USP15-PARP1軸的潛在調(diào)控作用。深入的機制研究顯示：ER可抑制USP15轉(zhuǎn)錄，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2則可通過干擾USP15與PARP1之間的相互作用從而干擾USP15-PARP1信號軸，最終導致細胞對于奧拉帕利的敏感性降低。這一發(fā)現(xiàn)既闡釋了TNBC患者對奧拉帕利更敏感的分子機制，又為未來進一步優(yōu)化奧拉帕利的治療方案、擴大其的適用范圍奠定了理論基礎。

毛志勇團隊長期圍繞PARP1與DNA修復的調(diào)控機制開展系統(tǒng)性的研究工作，前期工作揭示了SIRT6激活PARP1（Science，2011；PNAS，2012）、cGAS抑制PARP1-timeless互作（Nature，2018）、PARP1-SIRT1-BRG1（Nucleic Acids Research, 2019）及PARP1-ALC1（PNAS, 2020）信號軸調(diào)控雙鏈斷裂修復的分子機制，而本研究是團隊對PARP1調(diào)控網(wǎng)絡的進一步豐富。

毛志勇教授與蔣穎副教授為本文的共同通訊作者。毛志勇教授團隊的博士研究生孫小翔為本文的第一作者。本文的作者還包括唐歡胤博士、陳御助理研究員、博士研究生陳芷茜、胡之易、碩士研究生崔震以及陶雅明碩士。