與其他形式的血癌不同，急性骨髓性白血病（AML）目前不能用CAR-T細(xì)胞療法治療。原因是缺乏某些免疫細(xì)胞能夠特異性靶向AML細(xì)胞的特定分子靶標(biāo)，這將使得免疫系統(tǒng)能夠攻擊癌癥。

如今在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)院臨床藥理學(xué)系的Sebastian Kobold教授和Adrian Gottschlich博士及其研究團(tuán)隊(duì)與慕尼黑亥姆霍茲衛(wèi)生人工智能研究所的Carsten Marr博士和Moritz Thomas及其研究團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)了這樣的分子靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月13日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Single-cell transcriptomic atlas-guided development of CAR-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia”。

AML是白血病的幾種形式之一，是一種險(xiǎn)惡的疾病。在最初診斷五年后，只有三分之一的患者仍然活著。高達(dá)85%的患者在接受大劑量化療后似乎被治愈了。然而，其中一半以上的患者在一到兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，因?yàn)榛煵](méi)有摧毀所有的白血病細(xì)胞。在復(fù)發(fā)的情況下，干細(xì)胞移植是治愈患者的唯一希望。但即使如此，長(zhǎng)期生存的概率也不到20%。因此，人們迫切需要新的治療方案。

CAR-T細(xì)胞療法是一種創(chuàng)新療法。CAR-T細(xì)胞指的是表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種免疫細(xì)胞。癌細(xì)胞通過(guò)使用多種分子技巧來(lái)逃避T細(xì)胞的“正?！惫羝髨D。因此，T細(xì)胞不再識(shí)別它們的對(duì)手---癌細(xì)胞。

在CAR-T細(xì)胞療法中，T細(xì)胞首先從患者身上取出，然后對(duì)它們進(jìn)行基因改造，在它們的表面上產(chǎn)生一種特定的蛋白，即CAR。當(dāng)這些CAR-T細(xì)胞被注射回相同的患者體內(nèi)時(shí)，它們將僅結(jié)合它們的靶標(biāo)，比如CD19，這確保它們能識(shí)別患者的癌細(xì)胞，并以有針對(duì)性的方式與它們結(jié)合。癌細(xì)胞因此而死亡。

新靶標(biāo)

然而，已獲批準(zhǔn)的針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞并不適合AML，因?yàn)镃D19（通常）不存在于AML細(xì)胞的表面。根據(jù)科學(xué)家們的說(shuō)法，迄今為止，針對(duì)AML細(xì)胞其他表面分子的CAR-T細(xì)胞的臨床結(jié)果是令人沮喪的。這是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞無(wú)法區(qū)分健康的細(xì)胞和退化的細(xì)胞，因而相應(yīng)地引起了明顯的副作用。

這些作者著手尋找理想情況下只在AML細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的替代分子。在廣泛的生物信息學(xué)分析的幫助下和通過(guò)整合來(lái)自50多萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的表達(dá)數(shù)據(jù)，最終在25000種潛在的細(xì)胞表面分子中篩選出兩種候選蛋白分子：CSF1R和CD86。Marr說(shuō)，“幾年前，這樣的分析是不可能的，因?yàn)樗璧膯渭?xì)胞數(shù)據(jù)是最近才產(chǎn)生的?！?/p>

這些作者在慕尼黑大學(xué)醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室里生產(chǎn)了精確靶向這兩種蛋白的CAR-T細(xì)胞。然后在不同的AML模型上測(cè)試了這些細(xì)胞，包括來(lái)自患者的AML細(xì)胞。根據(jù)Kobold的說(shuō)法，結(jié)果很有希望：“一方面，這些CAR-T細(xì)胞對(duì)AML有效，另一方面，它們幾乎不破壞健康細(xì)胞?！?/p>

這項(xiàng)新的研究令人印象深刻地展示了跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)的協(xié)同作用如何能夠?qū)е陆】笛芯康耐黄?，從而以最佳方式治療患者。這些作者的下一個(gè)目標(biāo)：他們希望開(kāi)發(fā)具有GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）能力的工藝來(lái)生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞，然后也可以將它們用于AML患者的臨床試驗(yàn)。Kobold預(yù)計(jì)將在兩到三年內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行首次臨床測(cè)試。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Adrian Gottschlich et al. Single-cell transcriptomic atlas-guided development of CAR-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia. Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01684-0.