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氟與鉀的纏纏綿綿
由于氟獨特的性質，氟取代已成為藥物和材料開發(fā)的首選策略。氟化試劑可分為親核氟化試劑（如KF、吡啶氫氟酸鹽HF-pyridine）和親電氟化試劑（如Selectfluor和NFSI）。一般來說，親核氟化試劑比親電氟化試劑更便宜，原子經(jīng)濟效益也更高。在最常見的親核氟化試劑中，KF價格便宜，且易于處理。因此，基于KF的氟化方法，是化學家們非常期待的。 
然而，KF本身并不是一個很好的親核試劑。其主要原因之一是K+離子和F-離子之間的高親和力。KF僅在水等高介電常數(shù)的質子溶劑中可溶并解離。然而，水和氟之間的強氫鍵顯著降低了氟的親核性。KF在大多數(shù)有機溶劑中不太溶解，主要以離子對的形式存在，而不是在溶液中解離的自由離子。即使在高極性非質子溶劑中，如DMF，其溶解度和解離程度都很小。 氟公子：我要為這個家賺錢，我要去拼搏、去戰(zhàn)斗！
氟公子：你看我堂兄NaCl他們兩口子，各忙各的，絕不糾纏！氟公子：......我是真的氟了...... 前面幾期推文中，我們了解到，TBAF和TMAF如果想擺脫第三者水分的糾纏，只需給自己來一套高檔戰(zhàn)甲（叔丁醇或叔戊醇），就能重獲自由。但KF本來就是一對啊，怎么幫氟老兄加持戰(zhàn)斗力呢？
新概念：非平衡離子對驅動劑
為了增強KF的反應性和減少扭曲的過渡態(tài)（下圖中的TS-2），一種策略是反離子K+被一個體積巨大而笨重的陽離子（例如，Bu4N+）替換，但這種替換增加了成本，而且因為較高的堿性導致了副反應，如消除反應?；蛘卟捎脤︹涬x子具有高度親和力的絡合劑，如K222，18-冠-6等。但這些試劑相對較貴，且用量較多。
Gerald B. Hammond和Bo Xu等人在2021年的一篇文獻中（Org. Lett. 2021, 23, 9640?9644），針對上述問題提出了一個親核氟化的新概念，非平衡離子對驅動劑輔助的親核取代途徑（SNip, an unbalanced ion-pair promoter-assisted nucleophilic substitution pathway，下圖所示）。雖然這個概念有些陌生，但實際所用試劑都是大家比較熟悉的一系列季銨鹽，如四丁基硫酸銨。非平衡離子對由一個體積龐大的、電荷離域的陽離子和一個體積小的、電荷定域且容易接近的陰離子組成。在一個非平衡的離子對中，由于陽離子的尺寸較大，陽離子和陰離子之間的親和力相對較小。在低介電常數(shù)的溶劑中，不平衡離子對的陰離子A?可以與KF離子對相互作用形成三離子體(下圖中的T）。在過渡態(tài)中，陰離子A有助于鉀離子脫離氟離子。該離子對的使用，極大地加速了KF的親核氟化反應速率。而且，在該條件下，反應對水是不敏感的。
反應條件優(yōu)化
在上述概念的指導下，對氟化反應進行了優(yōu)化，研究了反應的溶劑效應，不同離子對的促進作用，以及離去基的影響。結果如下所示： 
底物拓展
磺酰氟的合成
克級反應
拓展閱讀 關于KF反應性能的改進，劍橋大學的Véronique Gouverneur等人曾提出過“氫鍵相轉移催化劑”（HB-PTC, Hydrogen Bonding Phase-Transfer Catalysis）的概念，有興趣的朋友可以了解一下（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7, 2878–2883）。 
實驗操作
很多離子對都是市售試劑，也可以非常方便地由四丁基氫氧化銨和相應的酸反應制備： General procedure (using tetrabutylammonium sulfate as an example). To a round bottom flask loaded with tetrabutylammonium hydroxide (50 wt%) (10.0 g, 19.3 mmol, 2.0 equiv), distilled water (10 mL) was added at room temperature. Then the mixture was cooled using an ice bath, and concentrated sulfuric acid (98%wt) (0.52 mL, 9.6 mmol, 1.0 equiv) was added dropwise until the pH of the reaction mixture was between 6-8. Then the water in the reaction mixture was removed under reduced pressure. Toluene (10 mL x 2) was added to the reaction mixture and then was removed in a vacuum (to further reduce the water content). After drying, a white solid (5.5 g) was obtained.General procedure for nucleophilic fluorinationA 10-mL vial fitted with a stirring bar was charged with R-X (0.5 mmol, 1 equiv), KF (1.5 mmol, 3 equiv), promoter C10 (0.1 mmol, 0.2 equiv) and t-BuOH/H2O (100:3) (2 mL). The mixture was stirred over 4 h at 90 °C with a metal heating module. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl ether (7 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate/hexanes) to obtain fluorinated product 2.
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