基于β淀粉樣蛋白（Aβ）假說，清除腦內(nèi)異常Aβ沉積后，理應(yīng)可以減緩阿爾茨海默病（AD）患者的認(rèn)知功能下降速度。

然而，絕大部分針對(duì)Aβ而開發(fā)的藥物，在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)卻不盡如人意，使得AD的治療進(jìn)展緩慢，甚至讓Aβ假說也備受質(zhì)疑[1]。

好消息是，近年來，抗Aβ單抗aducanumab[2, 3]和lecanemab[4]在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的治療效果，先后被FDA批準(zhǔn)上市。

然而，抗Aβ藥物的副作用也不容小覷。例如，在抗Aβ藥物臨床試驗(yàn)中，部分患者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），且發(fā)生概率不低。甚至還有一種更令人費(fèi)解的現(xiàn)象，接受抗Aβ藥物治療患者的腦體積下降速度有時(shí)甚至比安慰劑組還快[5]。這一現(xiàn)象與不同抗Aβ藥物以及ARIA的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

近日，來自墨爾本大學(xué)的Scott Ayton團(tuán)隊(duì)，在《神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表了評(píng)估不同抗Aβ藥物引起的腦體積變化的薈萃分析[6]。這項(xiàng)納入了31項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，抗Aβ藥物不僅無法延緩AD患者大腦萎縮，有些甚至?xí)铀俅竽X萎縮。

具體來說，分泌酶抑制劑會(huì)加快海馬和全腦體積的縮小速度，相比于安慰劑組分別加快了19.6%和21.8%；而抗Aβ單抗則使得腦室體積增大的速度快了23.8%，并且主要是由易導(dǎo)致ARIA的單抗藥物所引起（相比于安慰劑組快38.7%）。此外，腦室體積與ARIA發(fā)生頻率之間存在顯著相關(guān)性（P=6.22x10-7）。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了抗Aβ藥物確實(shí)會(huì)加速大腦萎縮，并可能損害大腦的長期健康，為臨床中抗Aβ藥物的應(yīng)用敲響了警鐘。

論文首頁截圖

研究人員首先在AD研究論壇（alzforum.org）中搜索了治療AD和輕度認(rèn)知障礙（MCI）的抗Aβ相關(guān)藥物，共找到了69種藥物。緊接著，他們?cè)赑ubMed、Embase和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中檢索了這些藥物的臨床試驗(yàn)，并獲取相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)研究進(jìn)行篩選。

研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)為接受抗Aβ藥物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且數(shù)據(jù)表明至少有一種Aβ病理生物標(biāo)志物得到改善；(2)具有詳細(xì)的MRI數(shù)據(jù)，足夠評(píng)估至少一個(gè)大腦區(qū)域的體積變化。

納入研究流程圖

最終，共有31項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，涉及14種藥物，有海馬、腦室和全腦體積結(jié)果的受試者數(shù)量分別為8974人、8062人和10279人。

對(duì)所有試驗(yàn)中使用的最高藥物劑量進(jìn)行的匯總隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析表明，抗Aβ藥物加速了腦室（與安慰劑組平均差+0.9ml[+16.7%]）體積的增大，同時(shí)加速了全腦（與安慰劑組平均差-1.4ml[-9.3%]）和海馬（與安慰劑組平均差-14.5μl[-8%]）的體積減小。

抗Aβ藥物對(duì)腦室體積的影響

為了評(píng)估不同臨床研究間的異質(zhì)性，研究人員計(jì)算了每個(gè)腦區(qū)的I2值（由于研究之間的變異在總變異中所占的百分比）。結(jié)果表明，海馬區(qū)I2為64.01%，表明存在中等異質(zhì)性，而腦室和全腦的I2分別為87.64%和76.88%，表明存在明顯異質(zhì)性。

因此，研究人員依據(jù)藥物作用機(jī)制和導(dǎo)致ARIA的頻率進(jìn)行亞組分析。根據(jù)藥物機(jī)制，首先可將藥物分為分泌酶抑制劑和單克隆抗體，進(jìn)一步可將單克隆抗體分為導(dǎo)致ARIA發(fā)生頻率增加的單克隆抗體和不增加ARIA頻率的單克隆抗體。亞組分析結(jié)果表明，不同作用機(jī)制的藥物對(duì)各腦區(qū)的影響確實(shí)不同。

分泌酶抑制劑加速海馬（與安慰劑組平均差-37.1μl[-19.6%]）和全腦（與安慰劑組平均差-3.3ml[-21.8%]）體積的萎縮，對(duì)腦室沒有明顯影響；單克隆抗體則導(dǎo)致腦室擴(kuò)大加速（與安慰劑組平均差+1.3ml[+23.8%]），且主要是導(dǎo)致ARIA發(fā)生頻率增加的單克隆抗體驅(qū)動(dòng)的（與安慰劑組平均差+2.1ml[+38.7%]）。

此外，導(dǎo)致ARIA發(fā)生頻率增加的單克隆抗體對(duì)全腦體積有不同的影響，donanemab和lecanemab導(dǎo)致全腦體積加速減小，這在aducanumab和bapineuzumab中未觀察到。無論是否引起ARIA頻率增加，單克隆抗體都不會(huì)導(dǎo)致海馬體積加速縮小。

抗Aβ藥物對(duì)海馬體的影響

接下來，研究人員評(píng)估了試驗(yàn)中報(bào)告的ARIA頻率與體積變化程度之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示，腦室擴(kuò)大與ARIA頻率密切相關(guān)（r=0.86，P=6.22x10-7），ARIA頻率與海馬體積變化也明顯相關(guān)（r=0.51，P=0.002），與全腦體積則無明顯關(guān)聯(lián)。

對(duì)于抗Aβ藥物引起大腦體積減小的原因，目前并不明確，一個(gè)經(jīng)常被提到的解釋是，藥物引起的體積變化可能是由于占據(jù)大腦體積的Aβ斑塊被清除[7]。

為此，研究人員還在研究中探討了腦體積的變化是否與PET測(cè)量的Aβ斑塊減少有關(guān)。結(jié)果表明，大腦Aβ的含量與腦室擴(kuò)大呈負(fù)相關(guān)（r=-0.76，P=7.5x10-5），但與海馬和全腦的體積變化無關(guān)。結(jié)合Aβ在腦內(nèi)并非一個(gè)高豐度蛋白這一事實(shí)[8]，這一結(jié)果表明Aβ斑塊減少這個(gè)理由可能并不是一個(gè)十分周全的解釋。

ARIA頻率以及PET顯示Aβ含量與體積變化程度之間的關(guān)聯(lián)

最后，研究人員模擬了抗Aβ藥物對(duì)腦室、海馬和全腦萎縮的預(yù)期影響。

預(yù)測(cè)模型顯示，使用分泌酶抑制劑使得MCI患者全腦體積和海馬體積發(fā)展為典型的AD癡呆患者分別提早了7.7個(gè)月和8.7個(gè)月，而導(dǎo)致ARIA發(fā)生頻率增加的單克隆抗體使MCI患者發(fā)展為AD癡呆典型的側(cè)腦室擴(kuò)大的時(shí)間提早了7.0個(gè)月。

模型模擬抗Aβ藥物對(duì)腦室、海馬和全腦萎縮的預(yù)期影響

總的來說，本薈萃分析結(jié)果表明，抗Aβ藥物會(huì)明顯加速大腦區(qū)域的體積變化，且對(duì)大腦各區(qū)域的影響取決于藥物類別。

分泌酶抑制劑對(duì)海馬和全腦體積變化具有較大影響，而單克隆抗體對(duì)腦室擴(kuò)大的影響較大，且導(dǎo)致ARIA頻率增加的單克隆抗體對(duì)腦室有更大的影響。

這些數(shù)據(jù)揭示了抗Aβ療法會(huì)加速腦萎縮而損害大腦的長期健康，這或許可以部分解釋為啥抗Aβ療法這么多年臨床試驗(yàn)的陰性結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

1.Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, Tchetgen Tchetgen EJ, Gold AL, Manly JJ, Mayeda ER, Filshtein TJ, Power MC, Elahi FM et al: Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ 2021, 372:n156.

2.Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y et al: The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016, 537(7618):50-56.

3.Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, Chalkias S, Chen T, Cohen S, Dent G, Hansson O, Harrison K, von Hehn C et al: Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis 2022, 9(2):197-210.

4.van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S et al: Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2023, 388(1):9-21.

5.Barkhof F, Knopman DS: Brain Shrinkage in Anti-beta-Amyloid Alzheimer Trials: Neurodegeneration or Pseudo-atrophy? Neurology 2023.

6.Alves F, Kallinowski P, Ayton S: Accelerated Brain Volume Loss Caused by Anti-beta-Amyloid Drugs: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology 2023.

7.Ayton S: Ventricular enlargement caused by aducanumab. Nat Rev Neurol 2022, 18(7):383-384.

8.Ayton S: Brain volume loss due to donanemab. Eur J Neurol 2021, 28(9):e67-e68