上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認為是癌細胞擴散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。EMT過程中常伴隨著表觀遺傳學的染色質(zhì)重塑，以CDH1為代表的上皮基因，從染色質(zhì)活躍狀態(tài)（以組蛋白乙?；疕3Kac和甲基化H3K4me3為標志）轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定抑制狀態(tài)（以組蛋白甲基化:H3K27me2/3、H3K9me2/3為標志），從而限制上皮基因的轉(zhuǎn)錄和表達，促進EMT發(fā)生。因此，靶向表觀遺傳學修飾是克服腫瘤轉(zhuǎn)移的有效策略。

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員李佳團隊聯(lián)合臨港實驗室研究員臧奕等在《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上發(fā)表題為Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis的研究論文，揭示代謝調(diào)節(jié)核心分子AMPK（AMP-activated protein kinase）表觀調(diào)控H3K9me2抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)，利用二甲雙胍激活AMPK能夠抑制小鼠肺癌轉(zhuǎn)移并下調(diào)H3K9me2水平。H3K9me2是經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄抑制標志物，也是惡性腫瘤進展中的常見染色質(zhì)改變。機制研究發(fā)現(xiàn)，作用于H3K9me2位點的組蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。AMPK通過磷酸化PHF2-S655位點介導其發(fā)揮組蛋白去甲基化酶活，減少下游靶基因CDH1啟動子區(qū)域的H3K9me2富集，從而抑制EMT的發(fā)生。研究人員還發(fā)現(xiàn)，AMPK所介導的PHF2-S655磷酸化水平在臨床肺癌中顯著降低，具有重要臨床意義。

該研究揭示AMPK抑制肺癌轉(zhuǎn)移在表觀遺傳領(lǐng)域的新底物和新機制，有助于拓寬AMPK的蛋白調(diào)控網(wǎng)絡，促進二甲雙胍的臨床應用，并通過發(fā)現(xiàn)PHF2-S655磷酸化成為潛在的臨床肺癌預后標志物，為肺癌的轉(zhuǎn)移惡化提供了新靶標。

相關(guān)研究工作得到國家自然科學基金、中國博士后科學基金、臨港實驗室、上海市科學技術(shù)委員會揚帆計劃等項目的資助。

　　圖1 A. S655A位點突變阻斷PHF2抑制肺癌轉(zhuǎn)移；B. S655E突變促進PHF2發(fā)揮組蛋白去甲基化酶活，S655A反之抑制；C. S655A突變阻斷二甲雙胍改善肺癌轉(zhuǎn)移的作用；D. PHF2-S655磷酸化水平在臨床肺癌組織中顯著下降