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先說好，接下來的描述并沒有在罵人。

在我們的大腦里，有一個充滿液體的空間，稱為血管周圍間隙（Perivascular spaces，PVS），是大腦物質(zhì)交換的關(guān)鍵通道，負責藥物運輸和廢物清理。

早在10年前，科學家們就提出了大腦廢物清除模型[1]，指出腦脊液沿著軟腦膜動脈流動，經(jīng)由動脈周圍的PVS，一路收集細胞代謝產(chǎn)生的“垃圾”，最后沿靜脈流出，完成“洗腦”工作。其中，由心跳驅(qū)動的軟腦膜動脈跳動被認為是腦脊液在PVS上實現(xiàn)“高速運輸”的機械力之一。

除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在睡眠期間的“洗腦”是效率最高的，

一旦出現(xiàn)睡眠不足或者睡眠障礙，大腦中與阿爾茨海默病相關(guān)的標志蛋白就開始水平上升

但是，到底為啥這輛“清潔車”的晚上效率高，軟腦膜動脈每天晚上發(fā)生了什么提高驅(qū)動力的變化？這種變化的規(guī)律又是什么？

奧斯陸大學的Rune Enger教授及其研究團隊利用正常睡眠的雄性小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了軟腦膜動脈和穿透性小動脈的血管動力學根據(jù)睡眠周期發(fā)生依賴性變化，而隨著動脈的舒張或收縮，PVS也發(fā)生改變，進而影響腦脊液的流動速度和分子的運輸速度[2]。研究發(fā)表在《自然·通訊》上。

為了能穩(wěn)定評估小鼠大腦的血管直徑和腦脊液流量，研究人員將電極植入GLT1-eGFP轉(zhuǎn)基因小鼠大腦，提前1-2周讓小鼠適應頭部固定的掃描方式，每周進行2-3次雙光子成像，使用紅色熒光標記的葡聚糖顯示小鼠的脈管系統(tǒng)，綠色熒光標記小鼠的星形膠質(zhì)細胞，最后經(jīng)過雙光子顯微鏡成像，看到了小鼠的睡眠周期的不同狀態(tài)以及相應的血管運動模式。

實驗裝置

研究人員將睡眠周期分為3個狀態(tài)，分別為非快速眼動睡眠（NREM）、快速眼動睡眠（REM）和IS睡眠（NREM到REM的過度狀態(tài)）。

不同睡眠狀態(tài)以及清醒狀態(tài)下，小鼠軟腦膜動脈直徑發(fā)生了顯著變化。NREM和IS時期，血管直徑發(fā)生極低頻率（0.1-0.3Hz）和低頻率（0.3-1Hz）振蕩；REM時期，動脈發(fā)生明顯擴張，擴張程度甚至超過了運動狀態(tài)；當睡眠周期結(jié)束、小鼠清醒時，軟腦膜動脈又快速收縮，恢復清醒狀態(tài)時的血管直徑。

同時，血管直徑的變化也反映到PVS上，PVS的寬度和體積也隨著血管直徑的振蕩發(fā)生變化。血管舒張，PVS就縮小，血管收縮，PVS就變大。有趣的是，小鼠睡眠結(jié)束后的PVS體積大于睡眠之前，但是血管直徑?jīng)]有觀察到類似的變化。

睡眠周期PVS總寬度變化

也就是說，睡眠周期的軟腦膜動脈和PVS都有自己的特定的“運動模型”。那么，這些“硬件設施”的變化給腦脊液這輛“運輸車”帶來了什么影響呢？

通過建立生物力學模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，與其他狀態(tài)相比，NREM和IS時期，腦脊液的峰值流速顯著增加。由于PVS中存在平滑肌細胞、巨噬細胞、細胞外基質(zhì)蛋白等成分，并不是完全充滿液體的空腔，研究人員還特地加入了固定體積障礙物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小部分的障礙物反倒使腦脊液的流動速度更快了。

NREM/IS時期，PVS流速增加

同樣在NREM和IS時期，PVS中分子擴散的速度更快。根據(jù)模型預測，NREM時期的血管驅(qū)動的PVS分子擴散水平幾乎與心臟驅(qū)動的擴散水平相當，并且溶質(zhì)轉(zhuǎn)運速度增強，有利于提高藥物輸送和“垃圾清理”的效率。

類淋巴系統(tǒng)原理圖[3]

當然了，對于整個廢物清除模型來說，這項研究只討論了其中的第一步，也就是腦脊液和溶質(zhì)流入大腦。在這個過程中，不僅睡眠周期的血管運動驅(qū)動了腦脊液的流速加快，溶質(zhì)的加入也有利于增強流速和物質(zhì)轉(zhuǎn)運。

不同于我們以往認為的只有深度睡眠才有利于大腦的“廢物清除”，每個睡眠階段都有自己獨特對應的血管運動模型。在未來，睡眠周期中的血管動力學有可能在藥物運輸和神經(jīng)退行性疾病的治療方面有更多應用。

參考文獻：

[1]Iliff J J, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β[J]. Science translational medicine, 2012, 4(147): 147ra111-147ra111.

[2]Bojarskaite L, Vallet A, Bj?rnstad D M, et al. Sleep cycle-dependent vascular dynamics in male mice and the predicted effects on perivascular cerebrospinal fluid flow and solute transport[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 953.

[3]Kelley D H, Bohr T, Hjorth P G, et al. The glymphatic system: Current understanding and modeling[J]. Iscience, 2022: 104987.

本文作者丨王雪寧