• 外文名

  antimicrobial drugs 

• 藥品名稱

  抗微生物藥

• 藥物包括

  消毒防腐藥

• 作用

  抑制或殺傷致病微生物

折疊編輯本段抗微生物藥-1抗菌藥物的發(fā)展

在抗菌藥物未被發(fā)現(xiàn)之前，很多感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生命。產(chǎn)科感染，外科手術(shù)感染，鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾、結(jié)核病等，奪去了無(wú)數(shù)人的生命。1932年合成磺胺藥，1935年應(yīng)用于臨床。1928年氟萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年用于臨床;從此許多感染性疾病得到一定控制。

折疊編輯本段抗微生物藥-2病原體耐藥及管理

隨著社會(huì)的發(fā)展，科技的進(jìn)步，大量抗菌藥的不斷涌現(xiàn)，臨床應(yīng)用日益廣泛，抗菌藥的濫用現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮。由于不合理的應(yīng)用，不僅造成資源的巨大浪費(fèi)，增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)和藥物不良反應(yīng)，而且細(xì)菌耐藥頻繁發(fā)生，給感染性疾病的治療帶來(lái)不少的困惑。如果人類(lèi)不注意合理應(yīng)用抗菌藥，又會(huì)回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前，有病不能治的時(shí)代。因此，為進(jìn)一步加大抗菌藥的管理力度，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出通知，從2004年7月1日起對(duì)未列入非處方藥目錄的各種抗菌藥物在零售藥店必須憑醫(yī)師處方才能銷(xiāo)售。

折疊編輯本段抗微生物藥-3理想的抗菌藥

應(yīng)用于臨床的理想的抗菌藥物，應(yīng)該是對(duì)病原微生物具有較高的選擇性作用，但對(duì)人體無(wú)毒或僅有較低的毒副反應(yīng)。這種對(duì)病原微生物的選擇性作用，對(duì)于臨床安全用藥十分重要。近年來(lái)通過(guò)對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和臨床藥理的研究，人們已掌握了許多新的、有效的抗菌藥物及其合理應(yīng)用的規(guī)律并成功地應(yīng)用于臨床。

折疊編輯本段抗微生物藥-4磺胺藥的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用

1907年，Gelmo首先報(bào)告合成百浪多息(prontosil,為一種低毒高效的磺胺藥)，1932domagk合成了第一個(gè)用于治療A甲組乙型溶血性鏈球菌所致的產(chǎn)褥熱并使病死率顯著下降。隨著抗菌藥物的相繼問(wèn)世，細(xì)菌耐藥的發(fā)生使磺胺應(yīng)用一度受到冷落，1969年甲氧芐啶出現(xiàn)和復(fù)方新諾明問(wèn)世使磺胺藥再度以其使用方便，價(jià)格低廉，繼續(xù)成為臨床使用藥物。

折疊編輯本段抗微生物藥-5磺胺藥為什么要首次劑量加倍

細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中不能直接利用周?chē)h(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶，經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。PABA與二氫葉酸合成酶的親和力遠(yuǎn)比磺胺類(lèi)強(qiáng)5000~15000倍，為使血中磺胺藥迅速達(dá)到并維持有效的抑菌濃度，需應(yīng)用足夠的劑量，故應(yīng)首次劑量加倍。

折疊編輯本段抗微生物藥-6TMP為什么可增強(qiáng)磺胺類(lèi)療效

磺胺藥抑制二氫葉酸合成酶的活性，TMP抑制二氫葉酸還原酶的活性，單用磺胺藥或TMP均可呈現(xiàn)抑菌作用，細(xì)菌最終被機(jī)體防御功能所消滅。兩者合用后雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，使抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用。

折疊編輯本段抗微生物藥-7磺胺類(lèi)藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)

根據(jù)磺胺類(lèi)藥作用機(jī)制，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意:①PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類(lèi)強(qiáng)萬(wàn)倍，為避免耐藥，使用磺胺類(lèi)藥常采用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細(xì)菌; ②膿液和壞死組織中含有大量的PABA、普魯卡因水解產(chǎn)生的PABA都可對(duì)抗磺胺類(lèi)藥物抑菌作用，使其抗菌作用減弱，必須清創(chuàng)排膿后方可應(yīng)用本類(lèi)藥物，并忌與PABA衍生物配伍應(yīng)用;③人體細(xì)胞能直接利用外源性葉酸，不受磺胺類(lèi)藥影響。④ 單用時(shí)細(xì)菌對(duì)磺胺類(lèi)藥容易產(chǎn)生耐藥性，耐藥性一般為永久的、不可逆的，同類(lèi)藥物間可產(chǎn)生交叉耐藥。

折疊編輯本段抗微生物藥-8磺胺復(fù)方甲基異惡唑

(復(fù)方新諾明)的組成分

磺胺復(fù)方甲基異惡唑(復(fù)方新諾明)的組成分0.4gSMZ+0.08gTMP 復(fù)方雙嘧啶片(DMD)的組成成分:0.4gSD+0.05gTMP

折疊編輯本段抗微生物藥-9喹諾酮類(lèi)抗菌作用與DNA回旋酶

喹諾酮類(lèi)藥物的抗菌作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA回旋酶而抑制DNA合成。在DNA復(fù)制或轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，隨著雙螺旋的解開(kāi)，復(fù)制叉向前推進(jìn)，DNA雙股螺旋會(huì)出現(xiàn)正超螺旋，這將會(huì)妨礙復(fù)制叉的移動(dòng)及DNA的復(fù)制，此時(shí)由回旋酶使雙股DNA斷開(kāi)(切割)，讓一段DNA穿過(guò)，形成負(fù)超螺旋，并再封閉斷口。喹諾酮類(lèi)藥物抑制回旋酶的斷裂與再連接功能，使DNA復(fù)制受抑，導(dǎo)致敏感菌的死亡。DNA回旋酶屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶II，是細(xì)菌完成復(fù)制所必需的酶。

折疊編輯本段抗微生物藥-10暫停使用和銷(xiāo)售的苯丙醇胺

不要誤解吡哌酸

2000年10月19日，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)緊急建議要求將PPA列為不安全類(lèi)藥物，隨后于11月6日發(fā)布了全面停售含PPA的藥物。針對(duì)美國(guó)禁售含PPA的藥物的決定，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也于同年11月16日發(fā)出緊急通知，要求立即停止使用和銷(xiāo)售一切含有PPA成分的感冒藥、減肥藥，同時(shí)暫停國(guó)內(nèi)含PPA的新藥、仿制藥、進(jìn)口藥的審批工作。

這里所說(shuō)的PPA是指苯丙醇胺(phenylpropanolamine，PPA)而非我們常用的喹諾酮類(lèi)第二代產(chǎn)品吡哌酸(簡(jiǎn)稱PPA)。2000年5月美國(guó)耶魯大學(xué)發(fā)表研究指出，苯丙醇胺會(huì)增加50歲以下女性出血性腦中風(fēng)的危險(xiǎn)，并導(dǎo)致死亡。

折疊編輯本段抗微生物藥-11小兒為什么不能服用氟哌酸

含氟喹諾酮類(lèi)影響軟骨發(fā)育，引起關(guān)節(jié)痛，兒童生長(zhǎng)變慢。女孩12歲以前，男孩14~15歲以前，骨骺線細(xì)胞十分活躍，身體長(zhǎng)高。兒童服了氟哌酸骨骺線提前骨化長(zhǎng)骨不能長(zhǎng)長(zhǎng)，易出現(xiàn)身材矮小。另外，與氟哌酸相似的同一族的氟喹諾酮類(lèi)，兒童同樣不宜服用。

折疊編輯本段抗微生物藥-12喹諾酮類(lèi)可致光敏性皮炎

皮膚損害居于喹諾酮類(lèi)不良反應(yīng)的第二位。臨床表現(xiàn)為光暴露部位皮疹、紅斑、以皮膚瘙癢最常見(jiàn)，光敏性皮炎、皮膚色斑、血管性水腫、紫癜等，嚴(yán)重者皮膚脫落糜爛。

輕癥患者停藥后即可緩解，重癥患者加用抗過(guò)敏藥物一周內(nèi)大都能恢復(fù)。用藥期間應(yīng)盡量避免陽(yáng)光和紫外線的直接和間接照射。

折疊編輯本段抗微生物藥-13抗厭氧菌感染藥物

隨著廣譜藥物、腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物和免疫抑制劑等的應(yīng)用以及外科新技術(shù)的開(kāi)展，厭氧菌感染性疾病的發(fā)病率逐年增高，抗厭氧菌感染藥物已成為臨床上治療該類(lèi)疾病的常規(guī)藥。以下藥物對(duì)厭氧菌感染有效:青霉素G對(duì)厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌有;氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林對(duì)厭氧革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陽(yáng)性桿菌有效;頭孢孟多、頭孢呋辛對(duì)革蘭陽(yáng)性厭氧菌有效強(qiáng)抗菌作用;B內(nèi)酰胺酶抑制劑、林可霉素 、萬(wàn)古霉素 、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星等均對(duì)厭氧菌有效。

折疊編輯本段抗微生物藥-14抗真菌藥的應(yīng)用現(xiàn)狀

抗真菌有兩大類(lèi)，一類(lèi)抗真菌藥抗生素，如灰黃霉素、制霉菌素、兩性霉素。另一類(lèi)是唑類(lèi)，又分為咪唑類(lèi)如酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、聯(lián)芐唑等，酮康唑可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類(lèi)包括伊曲康唑、氟立康唑等，可作為深部真菌感染首選藥，與咪唑類(lèi)相比，三唑類(lèi)對(duì)人體細(xì)胞色素P450的親和力降低，而對(duì)真菌細(xì)胞色素P450仍保持高度親和力，因此毒性較小，且抗真菌活性更高，是目前抗真菌中最有發(fā)展前途的一類(lèi)。

折疊編輯本段抗微生物藥-15分子生物學(xué)發(fā)展與抗病毒藥

國(guó)內(nèi)1993~1994年取得生產(chǎn)批文的抗病毒藥只有更昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。目前醫(yī)院用抗病毒藥除拉米呋定、阿昔洛韋、利巴韋林等，抗病毒藥品種仍然有限，療效不理想。隨著獲得性免疫缺陷綜合癥即艾滋病的迅速蔓延、HBV感染患者的增加以及SARA等威脅人類(lèi)的新病毒變種的出現(xiàn)，抗病毒藥物具有廣泛的社會(huì)需求和發(fā)展空間。分子生物學(xué)的發(fā)展可能為抗病毒藥物的突破解決兩個(gè)難題:首先，確定病毒復(fù)制的轉(zhuǎn)移酶，從而能區(qū)分病毒和宿主細(xì)胞，確定抗病毒藥對(duì)抗的目標(biāo),其次，找到對(duì)病毒性疾病具有早期、靈敏和特有的診斷方法，從而能及時(shí)給予特效的抗病毒治療。

折疊編輯本段抗微生物藥-16理想的抗病毒藥具備特點(diǎn)

病毒性疾病約占臨床感染性疾病的85%，病死率較高，對(duì)人類(lèi)健康危害極大?，F(xiàn)用抗病毒

藥療效不理想，一個(gè)好的抗病毒藥物應(yīng)該安全、有選擇性，既要達(dá)到臨床有效的抗病毒活性，同時(shí)有不影響健康宿主細(xì)胞的代謝;另一方面生物利用度要高，能透過(guò)血-腦脊液屏障,價(jià)格適宜。然而，抗病毒藥離此要求還有一定的差距。努力開(kāi)發(fā)和研制安全、高效抗病毒藥物新品種有廣闊的發(fā)展前景。

折疊編輯本段抗微生物藥-17抗病毒藥物的發(fā)展史

抗病毒藥物研究始于20世紀(jì)50年代，1959年發(fā)現(xiàn)碘苷對(duì)某些DNA病毒有抑制作用，1962年碘苷局部治療皰疹性角膜炎獲得成功，并沿用至今。近數(shù)十年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)及生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)病毒復(fù)制過(guò)程的了解逐漸深入，并發(fā)現(xiàn)了病毒的核算復(fù)制需要病毒自身編碼的酶的參與。70年代末，第一個(gè)安全有效的抗病毒藥阿昔洛韋問(wèn)世，被認(rèn)為是抗病毒治療的一大發(fā)展，由此開(kāi)始了干擾病毒DNA合成的其他抗病毒藥物的研制與開(kāi)發(fā)。90年代初，艾滋病在全球廣泛傳播，促進(jìn)了反轉(zhuǎn)錄病毒HIV生物學(xué)的研究和抗HIV藥如齊多夫定等研制，極大的推動(dòng)了抗病毒藥的發(fā)展。根據(jù)抗病毒藥物的主要用途不同可分為治療艾滋病的抗HIV藥和治療皰疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等反轉(zhuǎn)錄病毒感染的其他抗病毒藥。

折疊編輯本段抗微生物藥-18厭氧菌感染

厭氧菌可分為厭氧芽孢桿菌、厭氧無(wú)芽孢桿菌、厭氧球菌。破傷風(fēng)、氣性壞疽等感染由厭氧芽孢桿菌引起，此類(lèi)感染有一定的臨床類(lèi)型。目前通稱的厭氧菌感染，是由無(wú)芽孢厭氧菌引起，表現(xiàn)為局部炎癥、膿腫和組織壞死，可累及全身，如引起腦膿腫、肺膿腫、敗血癥等，無(wú)特定病型。多數(shù)厭氧菌對(duì)青霉素、氯霉素、克林霉素、頭孢菌素敏感，而對(duì)氨基苷類(lèi)不敏感，但厭氧菌感染中的脆弱類(lèi)桿菌，因能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，故對(duì)青霉素和頭孢菌素耐藥，應(yīng)選用甲硝唑等。

折疊編輯本段抗微生物藥-19妊娠期、哺乳期婦女與抗菌藥

妊娠期婦女應(yīng)禁止使用有致畸或明顯毒性的藥物，如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素等。氨基糖苷類(lèi)可進(jìn)入胎兒循環(huán)中，孕婦應(yīng)用有損及胎兒聽(tīng)力的可能，故應(yīng)慎用或避免使用。哺乳期婦女應(yīng)避免選用在乳汁中藥物濃度高、又對(duì)乳兒有不良影響的品種，如磺胺藥、氯霉素、四環(huán)素、甲硝唑、氨基糖苷類(lèi)等，而β-內(nèi)酰胺類(lèi)等相對(duì)較安全。

折疊編輯本段抗微生物藥的分類(lèi)

根據(jù)抗微生物藥的作用對(duì)象，本類(lèi)藥物可分為:

(1)抗細(xì)菌藥(簡(jiǎn)稱抗菌藥)。包括能抑制或殺滅細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體等病原菌的藥物。根據(jù)藥物來(lái)源不同，抗菌藥又可分為抗生素類(lèi)和人工合成抗菌藥。

(2)抗真菌藥。主要用于治療畜禽淺表或深部真菌感染，主要藥物如克霉唑、制霉菌素、酮康唑等。

(3)抗病毒藥。病毒感染的發(fā)病率與傳播速度均非常高，故病毒病主要靠疫苗預(yù)防，同時(shí)目前尚未有對(duì)病毒作用可靠、療效確實(shí)的藥物，所以在獸醫(yī)臨床，尤其對(duì)食品動(dòng)物不主張使用抗病毒藥，主要問(wèn)題是食品動(dòng)物若大量使用抗病毒藥就可能導(dǎo)致病毒產(chǎn)生耐藥性，使人類(lèi)病毒感染治療失去藥物資源。

折疊編輯本段抗微生物藥的殘留危害

隨著集約化養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展， 抗微生物藥和飼料添加劑的使用量日漸增加。動(dòng)物在使用這些藥物以后， 藥物將以原形化合物或代謝產(chǎn)物的方式從糞、 尿等排泄物進(jìn)入外界環(huán)境， 造成土壤、 表層水體和植物等的蓄積或殘留。近年來(lái)， 世界范圍內(nèi)的土壤、 地表水及地下水中都有低濃度的抗微生物藥檢出， 對(duì)生態(tài)環(huán)境造成了潛在的危害。

1、 抗微生物藥在環(huán)境中殘留現(xiàn)狀

動(dòng)物使用抗微生物藥物以后， 大部分以排泄物形式進(jìn)入生態(tài)環(huán)境。以一個(gè) 10 萬(wàn)只年產(chǎn) 5 批的規(guī)?；怆u場(chǎng)為例， 按體重 1 kg/只， 內(nèi)服恩諾沙星 10 mg/d， 連用 3 d， 從雞糞中排泄恩諾沙星的總量約8 kg， 環(huán)丙沙星的總量約3 kg。

20 世紀(jì) 90 年代末， 歐洲一些國(guó)家才開(kāi)始較為系統(tǒng)地調(diào)查、 研究環(huán)境中獸藥的殘留和污染問(wèn)題。Lúcia 等研究表明， 環(huán)境中殘留的藥物種類(lèi)很多， 其中抗菌藥所占比例較大 (15%)。在土壤和水體中存在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、 磺胺類(lèi)、 甲氧芐啶、 氟喹諾酮類(lèi)、 四環(huán)素類(lèi)等藥物， 其中四環(huán)素在土壤中殘留達(dá) 900 μg/kg， 土霉素在水體中達(dá) 32μg/L，在使用豬糞施肥的土壤中檢測(cè)到土霉素的殘留量達(dá) mg/kg 級(jí)。據(jù)報(bào)道， 在丹麥的自然環(huán)境樣本中檢測(cè)到 68 種藥物， 美國(guó)有 139 條河流存在抗生素類(lèi)藥物污染， 意大利污染最嚴(yán)重河流的水體中含土霉素可達(dá) 4 mg/L， 瑞士河水中含有 19 μg/L 的磺胺氯吡嗪， 德國(guó)地下水中含磺胺甲嘧啶濃度最高可達(dá) 410 μg/L， 西班牙土壤中諾氟沙星和環(huán)丙沙星含量可高達(dá) 9.8 mg/kg 和 5.8 mg/kg， 土耳其土壤中氟喹諾酮類(lèi)達(dá) 9~14 mg/kg， 在澳大利亞 6條河流水體中， β-內(nèi)酰胺類(lèi)、 喹諾酮類(lèi)、 磺胺類(lèi)藥的含量達(dá)2 μg/L。春季枯水期和夏季豐水期在珠江廣州河段可檢測(cè)到氧氟沙星、 諾氟沙星、 羅紅霉素、 紅霉素、 磺胺嘧啶、 磺胺二甲嘧啶、 磺胺甲惡唑等多種抗菌藥， 其中紅霉素含量達(dá)423 ng/L。由此可見(jiàn)， 獸藥對(duì)環(huán)境的污染已成為一個(gè)全球性普遍存在的問(wèn)題， 其中抗微生物藥殘留對(duì)生態(tài)系統(tǒng)和人體健康的威脅日益嚴(yán)重。

2、 抗微生物藥殘留在環(huán)境中的遷移與降解

抗微生物藥進(jìn)入環(huán)境， 在對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響的同時(shí)， 也受環(huán)境中各種物理、 化學(xué)和生物等因素的作用， 發(fā)生多種形式的變化， 如: 生物降解、 與土壤結(jié)合而沉積、 母體及其代謝產(chǎn)物長(zhǎng)期存在等。

(1) 抗微生物藥殘留在環(huán)境中的遷移

抗微生物藥在環(huán)境中的遷移與藥物本身的官能團(tuán)、 極性性質(zhì)、 環(huán)境的pH、 酸堿因素有關(guān)。污水處理廠污泥中諾氟沙星和環(huán)丙沙星的含量可分別達(dá)到2.03 mg/kg 和 1.96 mg/kg， 將含這兩種抗菌藥的污泥施入土壤 8 個(gè)月后， 兩種藥物含量分別為0.3 mg/kg和0.32 mg/kg， 21個(gè)月后則為0.27 mg/kg和0.3 mg/kg。土壤對(duì)恩諾沙星吸附性非常強(qiáng)， 吸附量占水相中恩諾沙星總量 99%以上， 但不同來(lái)源的土壤對(duì)恩諾沙星的吸附量不同， 稻田土壤對(duì)恩諾沙星的吸附性最強(qiáng)， 菜園土壤次之， 果園土壤吸附性最弱， 三者差異顯著 (P<0.05)。一種抗生素在不同的固相基質(zhì)中的吸附系數(shù)差異很大， 土霉素在沙壤和黏沙壤中的分配系數(shù) (Kd 值) 分別為417和1 026， 泰樂(lè)菌素在黏沙壤土中的移動(dòng)距離為5 cm， 在沙壤中的移動(dòng)距離可達(dá)25 cm。恩諾沙星在土壤中分配系數(shù)因土壤類(lèi)型有較大的變化， 其中青紫泥田和黃泥砂田的 Kd 值分別達(dá)5 546和4 696， 而粉泥田和清水砂的Kd值較低， 分別為3 115和748。

(2) 抗微生物藥在環(huán)境中的降解

抗微生物藥在土壤中可能發(fā)生水解、光降解和微生物降解等一系列降解反應(yīng)，因環(huán)境條件的不同會(huì)發(fā)生一種或多種降解反應(yīng)。一般降解過(guò)程會(huì)降低藥物的活性，但有些藥物的代謝物有著藥物本身的毒性甚至毒性加強(qiáng)。氟滅菌、磺胺嘧啶、土霉素、磺胺二甲氧嘧啶、四環(huán)素等在海底沉積物中的降解試驗(yàn)結(jié)果表明，土霉素、氟滅菌和磺胺嘧啶在海底沉積物中不能被降解。在施用家禽糞肥的土壤中檢測(cè)到四環(huán)素殘留， 證明畜禽排出的抗生素代謝物 (如葡糖苷酸結(jié)合物)在液體糞肥中被微生物所降解， 并可重新轉(zhuǎn)化為活性藥物?；前范奏奏ぴ跍缇寥乐械陌胨テ谑俏礈缇寥赖?.19倍， 表明土壤微生物對(duì)磺胺二甲嘧啶的降解發(fā)揮著重要的作用。Hailing-Scrensen等發(fā)現(xiàn)多種抗菌藥 (四環(huán)素類(lèi)、 磺胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi))在土壤中發(fā)生光解。恩諾沙星在恒溫避光下的水解半衰期將超過(guò)1年， 在室外自然光照條件下恩諾沙星降解很快， 3 d 后水中已經(jīng)檢測(cè)不出恩諾沙星。雞糞中恩諾沙星的降解速率受光照條件的影響， 在避光條件下， 雞糞中恩諾沙星幾乎很少降解; 而在自然光照下， 雞糞中恩諾沙星的降解較快， 降解半衰期為2.23 d。紅霉素、 羅紅霉素、 鹽霉素、 泰妙菌素、 竹桃霉素、 泰樂(lè)菌素在土壤中的消除半衰期分別為 20 d、 >120 d、 5 d、 16 d、 27 d、8.3 d。

3、 抗微生物藥對(duì)生態(tài)環(huán)境的影響

抗微生物藥對(duì)陸生生態(tài)環(huán)境的影響包括對(duì)陸生植物、土壤動(dòng)物、土壤微生物和原生生物等的影響;抗微生物藥對(duì)水生生態(tài)環(huán)境的影響包括對(duì)浮游類(lèi)生物、微生物、魚(yú)蝦及水體甲殼動(dòng)物等的影響。

(1) 抗微生物藥對(duì)陸生植物的作用

對(duì)黃瓜、 萵苣、 菜豆、 蘿卜等4種植物的毒性試驗(yàn)結(jié)果表明， 50~5 000 μg/L不同濃度的恩諾沙星對(duì)4種植物的發(fā)芽都有影響， 5 000 μg/L時(shí)在植物組織內(nèi)檢測(cè)出環(huán)丙沙星， 說(shuō)明植物對(duì)恩諾沙星也有代謝能力， 恩諾沙星為動(dòng)物專(zhuān)用藥， 而環(huán)丙沙星主要是人用， 植物的這種代謝可能導(dǎo)致交叉環(huán)境污染。在土霉素對(duì)玉米生長(zhǎng)影響試驗(yàn)中， 45 d后， 土壤中土霉素含量為 125 ng/g、 250 ng/g、 500 ng/g 的 3 個(gè)組玉米的根長(zhǎng)度、 莖長(zhǎng)度與對(duì)照組差異顯著， 但葉片數(shù)量差異不顯著?；前粪奏もc對(duì)小麥、 白菜的 IC50(半數(shù)抑制量)分別為28.1 mg/kg、 31.3 mg/kg; 環(huán)丙沙星的毒性較磺胺嘧啶鈉小 [14]?？刮⑸锼帉?duì)植物的影響依藥物、 植物和土壤類(lèi)型不同而有很大差異， 在不同土壤或生長(zhǎng)基質(zhì)上， 藥物對(duì)不同植物的影響差異非常大。土培條件下， 1 mg/kg土霉素和恩諾沙星顯著抑制胡蘿卜和萵苣生長(zhǎng)， 而相同濃度的阿莫西林、 磺胺嘧啶、 泰樂(lè)菌素、 甲氧芐啶和氟苯尼考等對(duì)這兩種蔬菜生長(zhǎng)沒(méi)有影響。土壤中四環(huán)素類(lèi)提高了蘿卜、 小麥和玉米的產(chǎn)量; 但在砂壤中四環(huán)素降低了斑豆產(chǎn)量， 在黏壤中則對(duì)斑豆產(chǎn)量影響不大。

(2) 抗微生物藥對(duì)陸生動(dòng)物的作用

喹乙醇、阿散酸和土霉素對(duì)赤子愛(ài)勝蚓的急性毒性和體腔細(xì)胞DNA的損傷試驗(yàn)結(jié)果表明，喹乙醇溶液法半數(shù)致死量(LC50)>2000.00mg/L,濾紙法LC50>5.71×10mg/cm;單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)結(jié)果表明，喹乙醇和土霉素均能引起蚯蚓一定程度的體腔細(xì)胞DNA損傷，中、高劑量組與陰性對(duì)照相比差異極顯著(P<0.01)。不同藥物對(duì)蚯蚓的LC50從大到小依次為磺胺二甲嘧啶>洛克沙胂>氯霉素。

(3) 抗微生物藥對(duì)土壤微生物的作用

抗微生物藥對(duì)土壤微生物的影響包括對(duì)土壤細(xì)菌耐藥性、 土壤微生物數(shù)量、 生理功能、 遺傳多樣性、 代謝功能多樣性等的影響。在土壤中施用殘留抗菌藥的豬糞肥后， 土壤假單胞菌對(duì)卡巴氧、氯霉素、 萘啶酸、 呋喃妥因、 鏈霉素和四環(huán)素耐藥，蠟樣芽孢桿菌對(duì)桿菌肽、 紅霉素、 青霉素和鏈霉素耐藥。分離自同一養(yǎng)殖場(chǎng)動(dòng)物、 環(huán)境及飼養(yǎng)員的大腸桿菌存在一定比例的多重耐藥菌株， 且這些菌株具有相同的耐藥譜， 推測(cè)養(yǎng)殖場(chǎng)內(nèi)可能存在耐藥菌的水平傳播。多重耐藥菌是否通過(guò)污染環(huán)境、 水源或食物， 經(jīng)食物鏈傳播給動(dòng)物或人類(lèi)， 尚需深入的流行病學(xué)研究加以證實(shí)， 但是， 這種可能性應(yīng)引起人們的高度重視。金霉素、 四環(huán)素、 泰樂(lè)菌素在土壤中含量為300 mg/kg時(shí)會(huì)抑制土壤呼吸作用， 甲氧芐啶含量為1 mg/kg時(shí)會(huì)抑制土壤呼吸作用， 磺胺甲惡唑和磺胺二甲嘧啶對(duì)土壤呼吸作用均有較強(qiáng)抑制作用。四環(huán)素、 阿維菌素、 恩諾沙星可顯著抑制土壤脫氫酶和磷酸酶的活性，抑制土壤微生物的呼吸強(qiáng)度和硝化作用， 土壤微生物群落功能多樣性 (基于 Biolog 方法)隨土霉素、 恩諾沙星濃度升高而顯著降低。恩諾沙星對(duì)土壤細(xì)菌種群基因多樣性影響的結(jié)果表明， 恩諾沙星作用于土壤后， 對(duì)照組土壤微生物的 Shannon-Wiener指數(shù) (多樣性)、 Margalef指數(shù) (物種豐富度)、 Simpson指數(shù) (優(yōu)勢(shì)度)和Pielou指數(shù) (均勻度) 均明顯高于添加藥物組。目前， 土壤微生物的群落誘導(dǎo)抗性 (Pollution-induced community tolerance， PICT) 已成為獸藥生態(tài)毒理學(xué)的研究熱點(diǎn)， 土壤微生物群落為了在抗菌藥污染環(huán)境中繼續(xù)生存， 通過(guò)生理生化與遺傳特征的改變，或以抗性類(lèi)群代替敏感性類(lèi)群， 從而使整個(gè)群落抗性產(chǎn)生并不斷提高。已有研究表明， 獸藥污染下土壤微生物群落結(jié)構(gòu)或生理生化指標(biāo)不一定發(fā)生變化， 但其抗性可能發(fā)生顯著變化。PICT檢測(cè)獸藥污染靈敏、 方法簡(jiǎn)單， 并可采用多種方法測(cè)定， 目前， PICT受到了廣泛的研究和應(yīng)用。

(4) 抗微生物藥對(duì)水生生物的作用

通常情況下， 水體中浮游生物存在數(shù)量大、 種類(lèi)多， 且對(duì)各種化學(xué)品和重金屬污染比較敏感， 有些種類(lèi)本身能蓄積和代謝一定量的污染物， 發(fā)揮"水質(zhì)凈化器" 的作用， 針對(duì)浮游生物生態(tài)毒理的研究比較多。青霉素、 金霉素、 喹乙醇、 螺旋霉素、鏈霉素、 四環(huán)素、 泰妙菌素、 泰樂(lè)菌素等8種抗菌藥對(duì)銅綠微囊藻的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示， 半數(shù)有效量 (ED50) 為 5~100 μg/L， 鏈霉素和泰妙菌素對(duì)綠藻的毒性很小， 其他的 ED50為 1~100 mg/L。微宇宙試驗(yàn)中， 泰樂(lè)菌素作用穗狀狐尾藻35 d后， 對(duì)藻的長(zhǎng)度影響不明顯， 加藥組葉綠素顯著減少。24、 48 h時(shí)恩諾沙星對(duì)雨生紅球藻的半數(shù)效應(yīng)濃度(EC50) 分別為119.67 μg/mL和152.29 μg/mL。喹乙醇對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育的96 h EC50為221.20 mg/L，具有明顯致畸效應(yīng)。

從目前的研究報(bào)道來(lái)看，實(shí)驗(yàn)得到的獸藥對(duì)生態(tài)環(huán)境的毒性效應(yīng)經(jīng)常是在大大高于實(shí)際環(huán)境濃度的情況下得到的，觀察到的多數(shù)是藥物的急性毒性結(jié)果，而實(shí)際環(huán)境條件下獸藥的生態(tài)毒性較小，但是應(yīng)該考慮到，部分抗菌藥持續(xù)地進(jìn)入環(huán)境且難以降解，加之其對(duì)生物的潛在影響尤其是對(duì)微生物群落的影響常常是難以通過(guò)短期的實(shí)驗(yàn)觀察到的，特別是抗菌藥誘導(dǎo)環(huán)境細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性及細(xì)菌耐藥性擴(kuò)散等問(wèn)題不容忽視。