出海難總有理由，難出海確有原因。

2022年，當(dāng)?shù)鼐壵巍?a >FDA官員態(tài)度轉(zhuǎn)變以及COVID-19都成為籠罩在中國(guó)創(chuàng)新藥出海頭頂上的“陰霾”時(shí)，傳奇生物的CAR T療法西達(dá)基奧侖賽（Carvykti)仍然獲得FDA批準(zhǔn)，適用于治療經(jīng)過(guò)四線(xiàn)及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤 (RRMM)成年患者。

近期，強(qiáng)生公司公布了2023年第1季度報(bào)告，西達(dá)基奧侖賽銷(xiāo)售額達(dá)到了7200萬(wàn)美元，開(kāi)啟了臨床大跨步放量。同期，西達(dá)基奧侖賽III期CARTUDE-4試驗(yàn)數(shù)據(jù)流出，顯示在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的前線(xiàn)治療（2-4線(xiàn)）中，西達(dá)基奧侖賽相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)療法（泊馬度胺/硼替佐米/地塞米松或達(dá)雷妥尤單抗/泊馬度胺/地塞米松）將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了74%。雖然未暴露具體數(shù)值，但相對(duì)于同適應(yīng)癥下的另一款BCMA CAR T產(chǎn)品Abecma降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)51%的數(shù)字，顯然更有吸引力。

隨即，傳奇生物股價(jià)盤(pán)前暴漲22%，截至4月19日美股收盤(pán)，傳奇生物股價(jià)上漲仍超20%（含盤(pán)后），總市值突破“百億美元大關(guān)”至103億美元。

內(nèi)卷不可怕，怕的是只能卷內(nèi)

正所謂“歲歲年年似今朝，莫怨東風(fēng)當(dāng)自嗟”。事實(shí)上，CAR T療法也如今日之ADC那般，曾經(jīng)頻見(jiàn)報(bào)端甚至成為多家醫(yī)院的“傳奇”故事。CAR T療法當(dāng)年的火爆程度，也可從留存下的藥物記錄中可見(jiàn)一斑。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，全球共有超1600多條CAR T藥物記錄，其中臨床前產(chǎn)品667款，臨床階段936款。相對(duì)應(yīng)，中國(guó)共有1612條CAR T記錄（含“無(wú)申報(bào)”產(chǎn)品），但臨床產(chǎn)品僅72款，臨床前產(chǎn)品約占全球近40%的比例，可見(jiàn)多數(shù)藥物最終并未走向臨床。

同樣，ADC的火爆亦是如此。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2022年新進(jìn)臨床的ADC產(chǎn)品呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，大部分產(chǎn)品均由美國(guó)和中國(guó)的制藥公司開(kāi)發(fā)。其中，來(lái)自亞洲的ADC項(xiàng)目數(shù)量已經(jīng)連續(xù)4年超越美國(guó)。

然而，數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)就等同于臨床價(jià)值嗎？顯然不是，從當(dāng)年的替尼“大爆炸”到隨后的PD-1“百家”競(jìng)逐、從mRNA的“萬(wàn)頭攢動(dòng)”到ADC的“門(mén)庭若市”，為什么西達(dá)基奧侖賽卻成為成功的例子？

范曉虎博士在接受醫(yī)藥魔方采訪(fǎng)時(shí)或許已經(jīng)給出答案。

傳奇生物在創(chuàng)立之初，研發(fā)立項(xiàng)時(shí)有人建議先“復(fù)制“再“創(chuàng)新”。通俗地講，就是先開(kāi)展CD19 CAR-T的研發(fā)，畢竟當(dāng)時(shí)甚至?xí)r至今日依舊是CAR-T賽道的絢麗“光彩”，眾多企業(yè)爭(zhēng)相布局，使其一直穩(wěn)坐CAR T“頭號(hào)（數(shù)量）”座椅。走著“me-too”路線(xiàn)，完成技術(shù)鍛煉，出線(xiàn)總是可以期待。

然而，范曉虎博士卻不認(rèn)可。范博士認(rèn)為，當(dāng)時(shí)的CD19 CAR-T研發(fā)已經(jīng)有多家公司做得非常出色，傳奇生物的研發(fā)方向應(yīng)該從解決未被滿(mǎn)足的臨床需求角度出發(fā)，敢冒風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)新開(kāi)發(fā)患者亟需的新型CAR-T療法。

于是，傳奇生物選擇了當(dāng)時(shí)全球范圍內(nèi)沒(méi)有任何團(tuán)隊(duì)公開(kāi)的CAR-T研發(fā)靶點(diǎn)BCMA。慶幸傳奇生物當(dāng)時(shí)的勇氣和執(zhí)著，并沒(méi)有因?yàn)闆](méi)人做而不敢做。然而，單純的選擇未曾有人報(bào)道的靶點(diǎn)就一定能夠成就“西達(dá)基奧侖賽”嗎？恐怕難以保證。西達(dá)基奧侖賽的成功，一方面是靶點(diǎn)選擇，一方面是傳奇生物在抗體的來(lái)源和結(jié)構(gòu)、共刺激因子、病毒載體與生產(chǎn)工藝等諸多方面的技術(shù)創(chuàng)新，才共同造就了西達(dá)基奧侖賽。

正是聚焦解決未被滿(mǎn)足的臨床需求，勇于挑戰(zhàn)、敢為人先和不斷創(chuàng)新的魄力與能力才造就了傳奇生物的“傳奇”。當(dāng)然，在一款優(yōu)秀產(chǎn)品面前，一切困難也將不再是困難，甚至MNC都能為你“打工”。2023年4月14日，傳奇生物、強(qiáng)生與諾華簽訂協(xié)議，諾華將為西達(dá)基奧侖賽提供生產(chǎn)服務(wù)，協(xié)議期限為三年。此前，西達(dá)基奧侖賽曾因CAR-T產(chǎn)品供不應(yīng)求而暫停英國(guó)的報(bào)批程序，如今隨著優(yōu)效數(shù)據(jù)的泄露和產(chǎn)能的保障，西達(dá)基奧侖賽就有了更高的期待。

從西達(dá)基奧侖賽的開(kāi)發(fā)歷程來(lái)看，毫無(wú)疑問(wèn)也曾面臨著國(guó)內(nèi)上千款產(chǎn)品的沖擊，內(nèi)卷程度不可謂不高。然而，西達(dá)基奧侖賽從立項(xiàng)之初便瞄準(zhǔn)了國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)，也才有了今日之成功，如果先走向“復(fù)制”而后再創(chuàng)新，或許也將失去出海的實(shí)力，成為另一款“PD-1”。

創(chuàng)新不是靠故事演繹，用數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)

與CAR-T賽道不同，國(guó)內(nèi)HER2 ADC賽道最早選擇了“復(fù)制”。

早期的HER2 ADC“弄潮兒”志在成為Kadcyla的優(yōu)惠替代產(chǎn)品。然而，隨著Enhertu（T-DXd）的橫空出世，面對(duì)著臨床價(jià)值的拷問(wèn)，對(duì)標(biāo)著Kadcyla設(shè)計(jì)的HER2 ADC們出海早已成為奢望，大概率在國(guó)內(nèi)也不會(huì)有未來(lái)，不同的只是早與晚的時(shí)間問(wèn)題。

幸運(yùn)的是，榮昌生物、科倫博泰、映恩生物和恒瑞等企業(yè)選擇走向了創(chuàng)新。榮昌生物采用了可裂解Linker將抗體與MMAE偶聯(lián)、科倫博泰在偶聯(lián)技術(shù)上另辟新徑、映恩生物和恒瑞在毒素上廣泛探索……。數(shù)量上，中國(guó)企業(yè)的臨床HER2 ADC產(chǎn)品約占全球數(shù)量的60%，而創(chuàng)新也讓我們看到HER2 ADC后浪們開(kāi)始走向西達(dá)基奧侖賽的前半程。

2021年8月8日，榮昌生物與Seagen達(dá)成一項(xiàng)維迪西妥單抗的全球獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Seagen將獲得維迪西妥單抗除亞洲（不含日本、新加坡）外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物將獲得潛在高達(dá)26億美元首付款和里程碑付款。

2023年4月3日，映恩生物宣布與BioNTech公司就兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）管線(xiàn)DB-1303（HER2 ADC）及DB-1311達(dá)成獨(dú)家許可和合作協(xié)議。BioNTech公司將獲得兩款抗體偶聯(lián)藥物在全球（不包括中國(guó)大陸、香港和澳門(mén)地區(qū)）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利。

科倫博泰的A166尚未出海，但也并非沒(méi)有可能，而恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)開(kāi)始謀劃企業(yè)的國(guó)際化布局。近期，亮相AACR的SHR-A1811再次引起國(guó)內(nèi)關(guān)注。事實(shí)上，目前國(guó)產(chǎn)HER2 ADC們的數(shù)據(jù)如何也只能決定自己的國(guó)內(nèi)命運(yùn)而已。正如ARX788，近期公布在HER2陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床研究 (ACE-Breast-02)中達(dá)到預(yù)先制定的中期主要療效終點(diǎn)，相對(duì)于卡培他濱和拉帕替尼，PFS顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，擬向CDE溝通申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并提交新藥上市申請(qǐng)。而在美國(guó)，ARX788恐怕不得不面對(duì)T-DXd帶來(lái)的臨床和商業(yè)挑戰(zhàn)，早在去年10月便宣布終止內(nèi)部開(kāi)發(fā)。

尤其在HER2 ADC們相繼出海之后，有能力挑戰(zhàn)T-DXd才有資格成為“西達(dá)基奧侖賽”。既然故事已經(jīng)到了國(guó)際化，那藥物創(chuàng)新也要跟上步伐。當(dāng)然，從情懷出發(fā)，“我們”都是最好的；但站在臨床角度，要用經(jīng)得起考驗(yàn)的數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)。

中國(guó)創(chuàng)新藥不應(yīng)“偏安一隅”，也不能一直采取PD-1式的適應(yīng)癥差異道路來(lái)謀求監(jiān)管批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)出海走完了西達(dá)基奧侖賽前半程的HER2 ADC，挑戰(zhàn)“泊馬度胺和達(dá)雷妥尤單抗”的下半程等你來(lái)演繹……