在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員構(gòu)建出有史以來(lái)規(guī)模最大的健康人體組織中合子后基因組突變圖譜---這一科學(xué)進(jìn)步可能為診斷和治療遺傳疾病打開(kāi)新的途徑。就取樣的組織和供體的數(shù)量而言，這是有史以來(lái)最大的一次。這一發(fā)展為了解與癌癥有關(guān)的疾病以及由細(xì)胞功能失常引起的無(wú)數(shù)疾?。òㄋダ希┑倪z傳基礎(chǔ)指明了方向。該圖譜可能有助于診斷醫(yī)學(xué)疾病，并可能有助于逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致疾病的基因突變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”。

論文共同通訊作者、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)副教授Donald F. Conrad博士說(shuō)，“如果談?wù)摶蜃兓羌膊〉幕A(chǔ)，如今有各種各樣的技術(shù)允許我們對(duì)基因組進(jìn)行改變。也許有可能改變我們由于運(yùn)氣不好或壞習(xí)慣而獲得的那些突變并把它們改回以前的樣子?！?/p>

了解細(xì)胞突變的窗口

這些作者利用948名為美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）的基因型-組織表達(dá)計(jì)劃（Genotype-Tissue Expression Program）捐獻(xiàn)身體的人死后匯編的54種組織和細(xì)胞類(lèi)型生成了這種圖譜。

每個(gè)人在受孕的時(shí)候都是作為一個(gè)單細(xì)胞開(kāi)始的，在第一個(gè)受精細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)攜帶著DNA藍(lán)圖。利用這些原始的DNA指令，細(xì)胞分裂并復(fù)制成巨大的細(xì)胞群體，形成不同的在體內(nèi)執(zhí)行獨(dú)特功能的組織。在任何時(shí)候，平均每個(gè)人都由大約30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成；在一生中，同一個(gè)人產(chǎn)生了幾千萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。

隨著時(shí)間的推移，每個(gè)細(xì)胞會(huì)一次又一次地遭受破壞。在某些情況下，它們每天要自我修復(fù)數(shù)千次。Conrad說(shuō)，“每隔一段時(shí)間，細(xì)胞在DNA修復(fù)過(guò)程中就會(huì)出現(xiàn)差錯(cuò)，或者遺漏掉錯(cuò)誤不加以修復(fù)，由此產(chǎn)生的變化就會(huì)繼續(xù)傳播下去。我們的研究給了我們一個(gè)窗口，讓我們了解這些變化在不同的器官和組織中以及在我們生命的不同時(shí)期發(fā)生的程度。”這種稱(chēng)為稱(chēng)為體細(xì)胞嵌合（somatic mosaicism）的情況是細(xì)胞從原始DNA藍(lán)圖中發(fā)生突變的結(jié)果。

構(gòu)建圖譜

在此之前，探究合子后或受精后發(fā)生的突變的遺傳研究通常是在癌癥組織（如黑色素瘤和肺部腫瘤）的活組織檢查中進(jìn)行，或在容易獲得的組織（如血液）中進(jìn)行。這項(xiàng)新研究構(gòu)建的圖譜開(kāi)辟了一個(gè)對(duì)一生中發(fā)生的突變進(jìn)行調(diào)查的領(lǐng)域。

受精后DNA突變?cè)谌梭w內(nèi)積累，被復(fù)制到RNA中，并通過(guò)RNA-seq檢測(cè)。圖片來(lái)自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113。

論文共同通訊作者兼論文第一作者Nicole Rockweiler博士說(shuō)，“從一個(gè)細(xì)胞到一個(gè)孩子是一個(gè)了不起的過(guò)程。當(dāng)你把發(fā)生在我們生命中如此重要的部分的突變層層疊加時(shí)，我們?cè)趹言薪Y(jié)束時(shí)能表現(xiàn)得很好，這真是令人驚訝?！?/p>

為了構(gòu)建這種新的圖譜，這些作者開(kāi)發(fā)了一種計(jì)算方法，使用大量細(xì)胞的RNA測(cè)序（bulk RNA sequencing）來(lái)表征整個(gè)身體的大量組織樣本目錄中的突變。他們能夠通過(guò)將突變對(duì)應(yīng)到“發(fā)育樹(shù)”上來(lái)追蹤突變發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，在不同的組織和許多人中對(duì)它們進(jìn)行索引。他們發(fā)現(xiàn)，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，許多突變都是系統(tǒng)地出現(xiàn)的，而且在某種程度上是可預(yù)測(cè)的，盡管大約10%的突變似乎是個(gè)體內(nèi)在因素（無(wú)論是基因還是環(huán)境）的結(jié)果。

他們還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可檢測(cè)的突變發(fā)生在生命的后期，盡管也有許多突變發(fā)生在出生前。Rockweiler寫(xiě)道，“我們了解到，一些組織，如食道和肝臟，獲得了大量的突變，而其他組織，如大腦，獲得的突變較少。這對(duì)我們來(lái)說(shuō)是有意義的，因?yàn)槭车篮透闻K暴露在許多環(huán)境毒素中；這里的細(xì)胞必須在一種嘈雜的環(huán)境中傳輸信息。大腦中的突變數(shù)量少也是有道理的，因?yàn)榇竽X主要是由不能復(fù)制的細(xì)胞組成?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Nicole B. Rockweiler et al. The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human lifespan. Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113.