肺癌是世界上最致命的癌癥之一。超過85%的肺癌病例被歸類為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），在組織學(xué)上可分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌。除了早期非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)切除外，化療一直是晚期腫瘤的唯一可用工具，直到發(fā)現(xiàn)了作用于分子定義的非小細(xì)胞癌的靶向藥物。然而，肺腺癌細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，缺乏治療選擇。

通常，耐藥性發(fā)生在具有干細(xì)胞樣特性的腫瘤細(xì)胞亞群中。這些癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞(CSCs)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)和耐藥性的最終原因。這些csc的一小部分在數(shù)年后也表現(xiàn)出再生的能力，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，根除腫瘤需要針對(duì)csc的靶向治療。

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近日，來自帕多瓦大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death Dis.雜志上發(fā)表了題為“Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line”的文章，該研究表明線粒體蛋白Opa1參與吉非替尼耐藥性，并且可以被靶向以克服它。

酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為表皮生長因子受體（EGFR）突變患者的一線治療效果良好。然而，肺腺癌細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。這種對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥的分子機(jī)制有幾個(gè)，它們包括使癌癥對(duì)TKI不敏感的新靶標(biāo)突變的出現(xiàn)，以及涉及包括HER2、HGF/c-MET、VEGF IGF1、EMT、STAT3、PTEN、RAS和BRAF在內(nèi)的通路的脫靶機(jī)制。耐藥性限制了化療和靶向癌癥治療的療效，需要確定藥物靶點(diǎn)來克服耐藥性。

研究顯示，線粒體形成蛋白Opa1參與了對(duì)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼在肺腺癌細(xì)胞系中的耐藥性。呼吸剖面圖顯示，該吉非替尼耐藥肺癌癥細(xì)胞系的氧化代謝增加。因此，抗性細(xì)胞依賴于線粒體ATP的產(chǎn)生，其線粒體被拉長，嵴變窄。

在耐藥細(xì)胞中，Opa1水平升高，其遺傳或藥理學(xué)抑制使線粒體形態(tài)變化逆轉(zhuǎn)，并使其對(duì)吉非替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞色素c釋放和細(xì)胞凋亡敏感。在體內(nèi)，吉非替尼與特異性O(shè)pa1抑制劑MYLS22聯(lián)合使用時(shí)，吉非替尼耐藥的肺原位腫瘤的大小減小。吉非替尼-MYLS22聯(lián)合治療增加了腫瘤細(xì)胞凋亡并減少了其增殖。

高OPA1和DRP1 mRNA水平的肺腺癌患者接受化療后預(yù)后較差。

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綜上所述， OPA1高表達(dá)患者的生存概率較低，這增加了OPA1可以在臨床上用于對(duì)患者進(jìn)行分層的可能性，更重要的是，它可以專門針對(duì)目前治療選擇很少的患者子集。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Masafumi Noguch et al. Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line. Cell Death Dis. 2023 Apr 5;14(4):241. doi: 10.1038/s41419-023-05768-2.