在大約一半的阿爾茨海默病（AD）患者、大多數(shù)海馬硬化患者和其他幾種癡呆癥患者中，都存在反式激活反應DNA結合蛋白43（TDP-43）失調(diào)，并且與認知障礙有關[1-5]。

TDP-43是一種在細胞核中廣泛存在的蛋白質(zhì)，TDP-43的錯誤定位、缺失或突變可以引起細胞功能缺陷和毒性，盡管已經(jīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)了TDP-43病理變化，但TDP-43導致發(fā)病和認知障礙的機制還是個謎。

在最近的《科學·進展》雜志上，一項新研究[6]發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞細胞質(zhì)中TDP-43的積累促進干擾素誘導的趨化因子基因表達，產(chǎn)生過量的趨化因子，激活海馬神經(jīng)元的趨化因子受體，改變突觸前功能并使神經(jīng)元過度興奮，從而導致認知障礙的發(fā)生。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中功能失調(diào)的TDP-43均可以導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但小鼠研究顯示，在運動神經(jīng)元中選擇性敲除突變的TDP-43可延遲疾病發(fā)作，但并不影響疾病進展，因此，非神經(jīng)元中的TDP-43可能才是長期病理進展的罪魁禍首[7]。

星形膠質(zhì)細胞的TDP-43靶向敲除可以引起運動障礙[8]，而且肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）患者來源的誘導性多能干細胞衍生的星形膠質(zhì)細胞也表現(xiàn)出細胞質(zhì)中自主的TDP-43積累[9]。

因此，研究人員首先利用尸檢海馬切片對AD、額顳葉癡呆（FTD）患者和非癡呆對照組星形膠質(zhì)細胞中TDP-43的亞細胞水平進行了評估，與對照組相比，AD患者海馬星形膠質(zhì)細胞中彌漫性核外TDP-43水平增加了89%，散發(fā)型和家族型FTD患者中也有類似的現(xiàn)象。

AD和FTD患者核外TDP-43水平顯著增加

研究人員對小鼠進行了轉基因，使小鼠的星形膠質(zhì)細胞靶向表達人類的TDP-43突變形式，在細胞質(zhì)中積累。

小鼠在3-4個月齡時，在水迷宮實驗中表現(xiàn)出正常的學習能力，1天后進行的記憶能力測試中表現(xiàn)正常，但3天后的重復測試表現(xiàn)出中度記憶能力受損。到了9-10月齡時，小鼠在1天和3天時的記憶能力測試表現(xiàn)都很糟糕，但游泳和學習能力沒有受到影響。12月齡時，小鼠在識別新物體方面也出現(xiàn)了問題。這樣的變化表明，星形膠質(zhì)細胞TDP-43細胞質(zhì)積累會引起進行性記憶障礙。

與Tau-P301S小鼠（表達tau和MAPT*P301S突變的AD和FTD模型）海馬基因表達廣泛變化相比，TDP-43突變小鼠的海馬基因表達具有高度選擇性，干擾素（IFN）誘導的趨化因子Cxcl9和Cxcl10是受影響最大的基因，在海馬中表達大量增加，但在其他腦區(qū)中變化極小，CXCL9和CXCL10的增加也局限于海馬星形膠質(zhì)細胞，其他腦區(qū)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞或星形膠質(zhì)細胞中沒有這種變化，與此前在AD患者中的發(fā)現(xiàn)相似。

Cxcl10（B）和Cxcl9（C）的表達在海馬（HP）中大量增加

體外培養(yǎng)的結果顯示，IFN誘導的多個基因的變化至少部分是細胞自主的，分離的星形膠質(zhì)細胞中觀察到磷酸化NF-κB水平的增加，支持TDP-43功能障礙影響星形膠質(zhì)細胞中免疫相關信號通路的觀點。

實驗顯示，與對照組相比，TDP-43積累后，星形膠質(zhì)細胞水皰性口炎病毒（VSV）、腺病毒和單純皰疹病毒-1（HSV-1）感染水平增加，這表明，TDP-43功能障礙不僅影響認知功能，還會使抗病毒反應受損，這可能使患者易患病毒性傳染病。

雖然TDP-43直接影響星形膠質(zhì)細胞，但小鼠的記憶能力受損，說明星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間一定發(fā)生了什么，IFN誘導的趨化因子CXCL9和CXCL10能夠激活相應的受體CXCR3，這一受體在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和其他一些細胞中表達，不過海馬CXCR3主要在神經(jīng)元中表達，看來CXCR3嫌疑很大。

研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬Cxcr3 RNA和CXCR3水平確實增加了，CXCR3和不同突觸前突觸后標志物的共免疫標記顯示，CXCR3選擇性地在突觸前標志物突觸素陽性點內(nèi)增加了2倍，在突觸后密度蛋白-95（PSD-95）或橋尾蛋白陽性點內(nèi)則沒有，這表明，海馬CXCR3的增加僅發(fā)生在突觸前末端。

Cxcr3表達明顯增加

長期、慢性的CXCR3刺激增加了自發(fā)的神經(jīng)元活動，神經(jīng)元放電長期增加，從而產(chǎn)生了認知障礙。研究人員嘗試阻斷了小鼠海馬神經(jīng)元CXCR3，小鼠在水迷宮中的表現(xiàn)恢復到和野生小鼠同樣的水平，佐證了星形膠質(zhì)細胞TDP-43功能障礙以CXCR3依賴性的方式導致記憶能力受損。

研究人員表示，這提示他們，為了有效治療AD和癡呆，需要同時考慮星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，目前，CXCR3阻斷劑已經(jīng)在臨床試驗中用于治療關節(jié)炎和其他炎癥性疾病，他們希望能夠在癡呆患者中使用這些藥物進行測試。

參考文獻：

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