結(jié)直腸癌是第四大最常見和第二大最致命的癌癥類型，目前研究人員并不是非常清楚結(jié)直腸癌到底是如何發(fā)生的，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上題為“Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer”的研究報告中，來自貝勒醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，沉默基因p16的表達（即使DNA自身并未發(fā)生改變）會驅(qū)動動物模型機體中結(jié)直腸癌的進展。

文章中，研究人員揭示了一種新型策略，其或能幫助減少攜帶腫瘤的小鼠機體中腫瘤的生長并改善其生存，這或許就為開發(fā)治療攜帶基因p16改變患者的新型靶向性療法提供了一定的可能性。研究者Lanlan Shen教授說道，多年的研究結(jié)果表明，人類結(jié)直腸癌的發(fā)生往往是分步驟的，首先，一個基因突變會導致良性息肉的形成，小塊的細胞會在結(jié)腸內(nèi)壁生長，隨后，第二個基因的改變會驅(qū)動良性息肉轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒曰虬┌Y生長，目前這一過程還未得到很好的研究，截止到目前為止，研究人員還沒有開發(fā)出一種能再現(xiàn)人類癌癥的動物模型。

這項研究中，研究人員開發(fā)出了首個胰腺癌動物模型，其能模擬人類疾病的進展過程，利用這一模型，研究人員調(diào)查了第二個名為p16基因的特殊改變以及其對結(jié)直腸癌生長的影響效應。正常情況下，p16基因能抑制腫瘤生長，但隨著機體年齡增長，p16基因就會被沉默表達；衰老是結(jié)直腸癌的最大風險因素，p16的沉默表達會經(jīng)常在結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)，這或許就能解釋為何相比年輕人而言老年人更容易患上這種癌癥了。在這種情況下，p16并不會被基因自身DNA序列的突變所沉默，而是會通過一種稱之為表觀遺傳學突變（epimutation）的不同過程所沉默，表觀遺傳學突變是一種特殊的化學修飾過程，比如在基因中添加或去除一個甲基化基團，這種化學修飾或甲基化就好像一個開關一樣，在添加甲基化基團時會關閉p16基因，而在移除甲基化基團時則會開啟該基因的表達，從治療的角度來講，這一點很重要，因為不像難以逆轉(zhuǎn)的突變，表觀遺傳學突變在本質(zhì)上是可逆的。

驅(qū)動結(jié)直腸癌發(fā)生的p16基因或有望成為開發(fā)新型靶向性療法的潛在靶點。

圖片來源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2023). DOI:10.1186/s13046-023-02689-y

研究者Shen說道，在我們所開發(fā)的動物模型中，首次納入了一種稱之為Apc的遺傳突變，其會啟動良性腫瘤的生長和表觀遺傳學的改變（p16基因的甲基化）；我們對腫瘤的發(fā)生和進展進行了長期的生存和顯微分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比僅攜帶Apc突變的小鼠而言，攜帶組合性Apc突變和p16表觀遺傳學突變的小鼠的生存期會明顯縮短且機體腫瘤生長會增加。有意思的是，p16基因表達關閉的結(jié)直腸癌腫瘤會在一種抑制抵御腫瘤的免疫反應且促進癌癥生長的微環(huán)境中生長，這些觀察結(jié)果或會促進研究人員檢測新型組合性療法在這些腫瘤中的療效。

研究人員將一種抑制p16基因DNA甲基化的藥物與另一種能移除對機體免疫反應抑制作用的藥物相結(jié)合，這或許就會促進新型組合性療法對腫瘤的攻擊；這種組合性藥物療法相比單藥而言也能更加有效地改善攜帶腫瘤的小鼠的生存。研究者指出，人類結(jié)直腸癌中攜帶有很多DNA甲基化改變，但這些修飾對腫瘤開啟和維持上的貢獻仍然是一個重要且未被滿足的要求。

研究人員試圖更好地理解在癌細胞中觀察到的頻繁發(fā)生的表觀遺傳學突變是如何促進癌癥發(fā)生和進展的，他們所開發(fā)的動物模型是一種非常有價值的實驗工具，其能幫助研究這些機制并篩選潛在的新型療法，后期或有望應用于患者機體中。綜上，本文研究結(jié)果表明，年齡依賴性的p16表觀遺傳學突變或能創(chuàng)造出一種可允許的微環(huán)境來促進息肉向結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)變，相關研究結(jié)果也為未來科學家們開發(fā)攜帶p16表觀遺傳學突變的靶向性療法奠定了一定的基礎。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yang, L., Chen, X., Lee, C. et al. Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res 42, 113 (2023). doi：10.1186/s13046-023-02689-y