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來源：生物谷原創(chuàng) 2023-05-23 14:01 先天性聽力損失是兒童中最常見的感覺障礙之一，超過一半的病例是由基因突變引起的。超過100個基因與綜合征和非綜合征性聽力損失有關，包括常染色體顯性基因座、常染色體隱性基因座、x連鎖基因座和線粒體基因座。 先天性聽力損失是兒童中最常見的感覺障礙之一，超過一半的病例是由基因突變引起的。超過100個基因與綜合征和非綜合征性聽力損失有關，包括常染色體顯性基因座、常染色體隱性基因座、x連鎖基因座和線粒體基因座。 在75%-80%的病例中，孩子出生時患有常染色體隱性遺傳性非綜合征性聽力損失，而父母雙方聽力正常。常染色體隱性耳聾1A (DFNB1A)是非綜合征性聽力障礙的主要形式之一，它是由GJB2突變引起的，包括錯義、無義、移碼、插入和刪除突變，這種突變在美國、許多歐洲國家、以色列、澳大利亞和一些亞洲國家尤為常見。
圖片來源：https:///10.1007/s00018-023-04794-9 近日，來自復旦大學醫(yī)學神經(jīng)生物學國家重點實驗室和腦科學教育部前沿中心的舒易來團隊在Cellular and Molecular Life Sciences雜志上發(fā)表了題為“The pathogenesis of common Gjb2 mutations associated with human hereditary deafness in mice”的文章，該研究為了解DFNB1A相關遺傳性耳聾的發(fā)病機制提供了理想的小鼠模型，并為研究這種疾病的治療開辟了一條新的途徑。 GJB2(縫隙連接蛋白β2)突變是人類非綜合征性遺傳性耳聾最常見的遺傳原因，尤其是35delG和235delC突變。由于Gjb2突變在小鼠中的純合子致死性，目前還沒有完美的攜帶患者Gjb2突變的小鼠模型來模擬人類遺傳性耳聾并揭示疾病的發(fā)病機制。 在本研究中，研究者通過先進的雄激素單倍體胚胎干細胞(AG-haESC)介導的半克隆技術，成功地構建了雜合子Gjb2+/35delG和Gjb2+/235delC突變小鼠，這些小鼠在出生后第28天表現(xiàn)出正常的聽力。 利用增強型四倍體胚胎互補技術建立了純合子突變小鼠模型Gjb235delG/35delG，表明GJB2在小鼠胎盤發(fā)育中起著不可或缺的作用。這些小鼠在P14，也就是聽力開始后不久，表現(xiàn)出與人類患者類似的嚴重聽力損失。機制分析表明，Gjb2 35delG干擾了耳蝸胞間縫隙連接通道的功能和形成，而不影響毛細胞的存活和功能。
Gjb2 35delG和235delC雜合子小鼠的世代 圖片來源：https:///10.1007/s00018-023-04794-9 綜上所述，本研究證實了GJB2在從胚胎到成人的耳蝸發(fā)育中的作用，從而為DFNB1A患者的治療提供了一條途徑，例如通過過表達GJB2或GJB6來恢復GJC，或者通過出生后基因組編輯而不是生殖細胞編輯來糾正突變的GJB2。這項研究中產(chǎn)生的小鼠模型將為研究在發(fā)育早期恢復Corti器官中GJC的治療方法提供有價值的工具。（生物谷 Bioon.com） 參考文獻   |
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