免疫治療，這是一種激活患者自身免疫功能、使用免疫力來抗癌的治療手段，一度被患者們視為“神藥”，甚至稱為許多醫(yī)生的“最后手段”。

但是免疫治療也不是萬金油，并非人人都能適用。簡(jiǎn)單來說，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果，就是“激活”、“強(qiáng)化”患者本身擁有卻因?yàn)榉N種原因無法發(fā)揮出來的免疫能力。如果患者本身免疫能力不夠強(qiáng)，或者癌癥導(dǎo)致的免疫抑制、免疫逃逸太強(qiáng)大，亦或者癌細(xì)胞選擇了一條暫不為人所知的通路來逃避免疫細(xì)胞的“查殺”，免疫治療都有可能發(fā)揮不了任何效果。

這種時(shí)候應(yīng)該怎么辦呢？隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們看到了越來越多的“免疫+”或“免疫²”免疫聯(lián)合治療方案。

大量的研究數(shù)據(jù)，以及實(shí)際臨床應(yīng)用的療效都證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑配合化療，能夠提升療效，并讓一部分原本對(duì)免疫療法不夠敏感的患者，也能取得不錯(cuò)的治療效果。

簡(jiǎn)單來說，如果沒有可指導(dǎo)靶向治療的驅(qū)動(dòng)基因突變，PD-L1陰性的患者應(yīng)當(dāng)選擇免疫聯(lián)合化療；PD-L1陽性（≥1%）的患者，只要能夠耐受且不拒絕使用化療，那么免疫聯(lián)合化療也仍然是首選。

曾有腫瘤專家生動(dòng)地講解，免疫治療的核心思路之一，在于改造腫瘤組織的環(huán)境，將癌細(xì)胞為自己量身打造的“戰(zhàn)場(chǎng)”，改造成利于免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的新戰(zhàn)場(chǎng)。

而抗血管生成抑制劑的作用效果正好是這個(gè)“改造戰(zhàn)場(chǎng)”的任務(wù)所需。通過改造腫瘤組織當(dāng)中的血管，更多的免疫細(xì)胞隨血液抵達(dá)此處，并順利浸潤(rùn)到腫瘤組織當(dāng)中、發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的效果。且大量的研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞也能反過來調(diào)控血管的生成，進(jìn)一步遏制癌細(xì)胞攝入養(yǎng)分。

目前臨床上常用的貝伐珠單抗、安羅替尼等，都是免疫治療非常好的幫手。

除了抗血管生成抑制劑以外，靶向治療與免疫治療之間的選擇，大部分時(shí)候都是“互斥”的。因?yàn)橐恍?qū)動(dòng)基因突變導(dǎo)致的癌癥，接受免疫治療時(shí)可能療效不佳甚至出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展，療效比單用靶向藥差很多。

不過，也有一些經(jīng)過研究有較好療效的組合：HER2抑制劑曲妥珠單抗聯(lián)合派姆單抗，一線治療胃癌的整體緩解率高達(dá)74%，比僅使用派姆單抗要高出20%以上；KRAS G12C抑制劑阿達(dá)格拉西布（Adagrasib，MRTX849）聯(lián)合PD-1/L1抑制劑，患者的整體緩解率為57%，疾病控制率為100%。

此外，近期大熱的抗體偶聯(lián)藥物（抗體-藥物偶聯(lián)物，ADC）與免疫藥物的聯(lián)合方案也受到了關(guān)注。例如HER2靶點(diǎn)的ADC藥物Kadcyla（T-DM1），聯(lián)合阿特珠單抗的方案等。

以“O+Y”（納武單抗+伊匹木單抗）為代表的PD-1與CTLA-4組合，真正奠定了雙免疫療法的基礎(chǔ)，在十余項(xiàng)適應(yīng)癥上都有卓越的表現(xiàn)，其中多項(xiàng)適應(yīng)癥已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等等。

除了已經(jīng)上市的方案，這對(duì)靶點(diǎn)也是目前研究最多的“免疫²”組合之一。

TIGIT本身沒有單藥應(yīng)用的價(jià)值，但卻是PD-1極好的輔助。目前已經(jīng)投入研發(fā)的TIGIT單抗有近40款，包含TIGIT靶點(diǎn)的雙抗也有超過10款。阿特珠單抗、派姆單抗、信迪利單抗等多個(gè)方案已經(jīng)得到了初步的數(shù)據(jù)，有的數(shù)據(jù)較好，有的數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)不大。

部分藥物組合已經(jīng)在初步的臨床試驗(yàn)當(dāng)中展現(xiàn)出了明顯的療效優(yōu)勢(shì)，如PD-1抑制劑Zimberelimab與TIGIT抑制劑Domvanalimab聯(lián)合方案治療PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌，整體緩解率為41%，與單藥方案相比提升了一半。

LAG-3是繼PD-1/PD-L1和CTLA-4之后獲批的第三類免疫檢查點(diǎn)抑制劑。除了和PD-1/PD-L1、CTLA-4相似的調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能的效果之外，LAG-3還可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫效力。

目前獲批的首款LAG-3抑制劑Relatlimab與納武單抗組成固定劑量組合Opdualag，將目標(biāo)患者的無進(jìn)展生存期翻倍，整體緩解率達(dá)到43%。

除了上述藥物及研究較多的組合以外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與一些新靶點(diǎn)藥物的組合也得到了關(guān)注。

β-葡聚糖制劑Imprime PGG（Imprime，BTH1677）聯(lián)合派姆單抗，用于曾經(jīng)接受過免疫治療的患者，仍有47.6%的疾病控制率；ICT01是一種能夠選擇性激活γ9δ2 T細(xì)胞的人源化抗BTN3A單克隆抗體，聯(lián)合派姆單抗的疾病控制率為62.5%，其中還有2位原本對(duì)于免疫治療無響應(yīng)的患者；靶向CXCR4的BL-8040（Motixafortide）能夠改善腫瘤微環(huán)境，聯(lián)合派姆單抗及化療治療晚期胰腺癌的緩解率為32%。

這些新藥、新組合的出現(xiàn)，推動(dòng)了癌癥免疫治療的發(fā)展，讓更多原本沒有希望接受免疫治療的患者，成為了免疫治療的獲益者。

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