復(fù)制叉（replication fork）逆轉(zhuǎn)作為一種復(fù)制壓力反應(yīng)能保障基因組的穩(wěn)定性，DNA移位酶和RAD51重組酶能催化其逆轉(zhuǎn)的發(fā)生，然而目前研究人員仍然并不清楚為何這一過(guò)程需要RAD51以及在復(fù)制叉逆轉(zhuǎn)過(guò)程中復(fù)制機(jī)器到底會(huì)發(fā)生什么。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science上題為“RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal”的研究報(bào)告中，來(lái)自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了細(xì)胞對(duì)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定耐受背后的分子機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)論或能重新引導(dǎo)科學(xué)家們以DNA復(fù)制為靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)治療人類癌癥等多種疾病的新型療法。

細(xì)胞會(huì)隨著機(jī)體的生長(zhǎng)和更新而不斷分裂，在細(xì)胞分裂之前，其會(huì)復(fù)制自身的DNA以便所產(chǎn)生的細(xì)胞擁有自身完整的基因組，沿著DNA雙鏈，DNA的螺旋會(huì)被解開(kāi)復(fù)制基因序列的區(qū)域被稱為復(fù)制叉。偶爾DNA復(fù)制也會(huì)因損傷而減緩或停滯，當(dāng)致癌基因（能將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的基因）被激活時(shí)，復(fù)制就會(huì)遭遇挑戰(zhàn)，對(duì)DNA復(fù)制壓力的常見(jiàn)反應(yīng)被稱為“復(fù)制叉逆轉(zhuǎn)”（replication fork reversal）。

揭示細(xì)胞耐受DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性背后的分子機(jī)制。

圖片來(lái)源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add7328

研究者Cortez說(shuō)道，復(fù)制叉的逆轉(zhuǎn)被認(rèn)為是復(fù)制叉的向后運(yùn)動(dòng)，其中親本DNA鏈會(huì)重新結(jié)合并形成一個(gè)新的子代雙鏈；盡管進(jìn)行了多年的研究，但如今科學(xué)家們依然并不清楚這種類型的DNA技巧是如何發(fā)生的。這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊機(jī)制，該機(jī)制能促使細(xì)胞完成健康的DNA逆轉(zhuǎn)同時(shí)還會(huì)對(duì)復(fù)制壓力耐受，該機(jī)制依賴于RAD51蛋白，這或許就回答了該研究領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，并完全改變了復(fù)制叉逆轉(zhuǎn)模型。

這種新的模型提出，能被逆轉(zhuǎn)的DNA叉甚至并不是由能解開(kāi)雙鏈DNA的酶所產(chǎn)生的復(fù)制叉，本文研究結(jié)果解釋了在每次細(xì)胞分裂周期中細(xì)胞是如何復(fù)制其DNA而且不會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致諸如癌癥等疾病的錯(cuò)誤的。理解細(xì)胞復(fù)制基因組并處理DNA損傷的機(jī)制對(duì)于理解機(jī)體生命的奧秘非常重要，因?yàn)镈NA的復(fù)制是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程；在人類機(jī)體中，壓力所致的DNA復(fù)制損傷會(huì)引發(fā)不準(zhǔn)確的基因表達(dá)，從而產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥、神經(jīng)變性疾病和機(jī)體衰老等多種缺陷。

從根本上理解DNA復(fù)制是如何工作的是修復(fù)最終導(dǎo)致疾病的機(jī)體異常的第一步，而且這也是一種可靶向作用的途徑，有望幫助科學(xué)家們繼續(xù)開(kāi)發(fā)治療人類多種疾病的新型療法。本文研究結(jié)果回答了相關(guān)研究領(lǐng)域兩個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，但同時(shí)也提出了很多新的問(wèn)題，目前研究人員正在努力合作來(lái)理解復(fù)制叉的逆轉(zhuǎn)如何預(yù)防基因突變，以及如何對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)來(lái)預(yù)防對(duì)基因組穩(wěn)定性所產(chǎn)生的潛在有害結(jié)果。

綜上，本文研究結(jié)果解釋了復(fù)制叉逆轉(zhuǎn)發(fā)生的分子機(jī)制，同時(shí)研究人員成功將DNA螺旋酶保持在一個(gè)準(zhǔn)備重新啟動(dòng)DNA合成和完成基因組復(fù)制的位置上。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

WENPENG LIU,YUICHIRO SAITO,JESSICA JACKSON, et al. RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal, Science (2023). DOI:10.1126/science.add7328