Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)是一種神經(jīng)肌肉疾病，影響1：5,000名男性出生，并與非進(jìn)行性認(rèn)知、行為和神經(jīng)精神并存有關(guān)。DMD是由DMD基因突變引起的，DMD基因編碼多種DMD蛋白(DP)。肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是一種膜結(jié)合蛋白，以細(xì)胞和組織特異性的方式參與受體和離子通道的聚集。營(yíng)養(yǎng)不良蛋白在其分子量、表達(dá)和功能上有所不同。

全長(zhǎng)的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白Dp427M/C/P在肌肉(Dp427M)以及大腦(Dp427C)和小腦的中央GABA能突觸中表達(dá)，在那里它們參與了GABA受體的突觸聚集。

圖片來(lái)源: https:///10.1016/j.omtn.2023.03.009.

近日，來(lái)自巴黎--薩克雷大學(xué)的研究者們?cè)贛olecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“Partial restoration of brain dystrophin by tricyclo-DNA antisense oligonucleotides alleviates emotional deficits in mdx52 mice”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)表明，與dystrophin缺乏癥相關(guān)的一些情緒和認(rèn)知缺陷可能是可逆的，或者至少可以通過出生后部分挽救dystrophin來(lái)改善。

Mdx52小鼠模型概括了與Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的大腦相關(guān)的頻繁突變圖譜。外顯子52的缺失阻礙了兩個(gè)Ddystrophin(Dp427，Dp140)在腦內(nèi)的表達(dá)，適合于治療跳過外顯子的策略。

之前的研究表明，mdx52小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的焦慮和恐懼，并損害了聯(lián)想恐懼學(xué)習(xí)。在這項(xiàng)研究中，研究者通過跳過外顯子51來(lái)檢測(cè)這些表型的可逆性，以恢復(fù)mdx52小鼠大腦中Dp427的表達(dá)。

本研究首先表明，單次腦室注射針對(duì)外顯子51的三環(huán)DNA反義寡核苷酸可以在注射后7到11周內(nèi)恢復(fù)海馬、小腦和皮質(zhì)中5%-15%的dystrophin蛋白表達(dá)，并保持穩(wěn)定水平。在接受治療的mdx52小鼠中，焦慮和無(wú)條件恐懼顯著減少，恐懼條件反射的習(xí)得似乎完全被拯救，而24小時(shí)后測(cè)試的恐懼記憶只有部分改善。通過系統(tǒng)治療在骨骼肌和心肌中額外恢復(fù)Dp427并沒有進(jìn)一步改善無(wú)條件恐懼反應(yīng)，證實(shí)了這種表型的中心起源。

靜脈注射聯(lián)合修復(fù)肌肉和腦中的Dp427

圖片來(lái)源: https:///10.1016/j.omtn.2023.03.009.

本研究結(jié)果表明，在出生后恢復(fù)大腦中的Dp427，即使是部分恢復(fù)，可以改善或至少減輕與DMD相關(guān)的一些嚴(yán)重的中樞并發(fā)癥。需要更多的研究來(lái)探索進(jìn)一步改善這些缺陷的出生后可逆性的可能性。

研究Dp427的更高水平或結(jié)構(gòu)特異性恢復(fù)，如杏仁核，以及早期時(shí)間點(diǎn)的恢復(fù)(例如，在新生兒中)，以了解是否可以實(shí)現(xiàn)更完全的救援，這將是有趣的。最后，考慮到mdx52小鼠大腦中也缺少Dp140，研究它的恢復(fù)將特別有洞察力，無(wú)論是單獨(dú)使用外顯子53跳過，還是與Dp427結(jié)合使用。

這些未來(lái)的研究方向?qū)⒂兄陉U明Dp140的作用及其在中樞功能中的參與。然而，在新一代ASO正在發(fā)展的時(shí)候，這些發(fā)現(xiàn)尤其令人鼓舞，并可能提供令人興奮的機(jī)會(huì)來(lái)治療DMD患者的營(yíng)養(yǎng)不良肌肉表型和腦部并發(fā)癥。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Amel Saoudi et al. Partial restoration of brain dystrophin by tricyclo-DNA antisense oligonucleotides alleviates emotional deficits in mdx52 mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Mar 21;32:173-188. doi: 10.1016/j.omtn.2023.03.009.