開展一個藥物篩選項目就像舉辦一場大型酒會，并旁聽和記錄整個過程。在酒會上的絕大多數(shù)交流只是閑聊，有意義的談話只占極少數(shù)。藥物篩選同樣如此，微弱的藥物靶標相互作用遠超高親和力的結(jié)合。

如果你不得不仔細聆聽就會上每一句對話，其乏味程度可想而知。在經(jīng)典藥物篩選中評估每一個藥物與靶標的相互作用的體驗同樣糟糕，即使最耐心的傾聽者——人工智能——也會筋疲力盡。

傳統(tǒng)的人工智能（AI）系統(tǒng)需要很長時間來篩選候選藥物和蛋白質(zhì)靶點之間相互作用的數(shù)據(jù)。大多數(shù) AI 系統(tǒng)根據(jù)每個目標蛋白質(zhì)的氨基酸序列計算其三維結(jié)構(gòu)，然后使用這些結(jié)構(gòu)來預測它將與哪些藥物分子相互作用。這種方法盡管詳盡，但速度緩慢。

今年爆火的以 ChatGPT 為代表的大語言模型 AI 技術(shù)，能為藥物篩選帶來哪些技術(shù)革新呢？

2023 年 6 月 8 日，麻省理工學院（MIT）教授、計算分子生物學先驅(qū) Bonnie Berger 在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發(fā)表了題為：Contrastive learning in protein language space predicts interactions between drugs and protein targets 的研究論文。

研究團隊設計了一種基于大語言模型的 AI 算法——ConPLex，它可以像 ChatGPT 那樣分析大量文本并找到最可能一起出現(xiàn)的單詞（在這項研究中則是氨基酸），從而將目標蛋白質(zhì)與潛在藥物分子相匹配，而無需執(zhí)行計算分子結(jié)構(gòu)的密集計算步驟。

ConPLex 可以利用預先訓練的蛋白質(zhì)語言模型（PLex），并采用蛋白質(zhì)錨定的對比共嵌入（Con），超越目前最先進的算法，實現(xiàn)通過蛋白質(zhì)語言空間的對比學習來預測藥物和目標蛋白質(zhì)之間的相互作用。

藥物發(fā)現(xiàn)是實現(xiàn)人類健康的一項基本任務，但整個過程仍然非常昂貴和耗時，一款藥物從開發(fā)到批準和上市銷售通常需要花費超過10億美元和10年的時間。雖然實驗結(jié)果仍是驗證藥物功能的金標準，但藥物-靶標結(jié)合的計算機預測還可以更快、更便宜，因此將繼續(xù)在早期篩選候選治療藥物中發(fā)揮重要作用。

為了解決藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵第一步，研究團隊開發(fā)了 ConPLex 模型，嘗試將藥物靶點相互作用（DTI）推進到未知藥物和靶點類型，同時又能區(qū)分具有不同結(jié)合特征的結(jié)構(gòu)高度相似的藥物候選分子。

ConPLex 通過蛋白質(zhì)語言模型（PLM）和對比學習（Contrastive Learning）的雙重使用解決了上述兩個挑戰(zhàn)。ConPLex 的廣泛適用性、對誘餌的特異性和大規(guī)模數(shù)據(jù)的能力將使其實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵一步，有助于大幅提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率和成功率。

研究團隊表示，ConPLex 實現(xiàn)了高精度，對不可見數(shù)據(jù)的廣泛適應性，以及對誘餌化合物的特異性。它可以根據(jù)習得表征之間的距離來預測結(jié)合，從而實現(xiàn)大規(guī)模化合物文庫和人類蛋白質(zhì)組的預測。

ConPLex 模型的體系結(jié)構(gòu)和訓練框架，ConPLex 的訓練分為兩個階段，以優(yōu)化通用性和特異性。

研究團隊通過篩選大約 4700 個候選藥物分子文庫來測試這一模型，以檢測這些候選藥物分子與 51 種蛋白激酶的結(jié)合能力。整個篩選過程完全基于 ConPLex 模型的預測，而沒有參考以前的實驗數(shù)據(jù)或文獻。

研究團隊從預測的熱門候選分子中選擇了 19 對藥物-蛋白對進行進一步實驗檢測，實驗結(jié)果顯示，其中有 12 對具有很強的結(jié)合親和力，其中有 4 對具有極強的亞納摩爾結(jié)合親和力，以至于十億分之一的微小藥物濃度就足以抑制目標蛋白功能。例如，該模型篩選到了一種能夠強效結(jié)合酪氨酸蛋白激酶受體 B1（EPHB1）的抑制劑 PD-166326，其 KD=1.3nM。

在這篇論文中，研究團隊主要將 ConPLex 模型應用于小分子藥物的篩選，但研究團隊表示，他們正在將該模型應用于其他類型的藥物篩選，例如治療性抗體。此外，該模型還可用于對潛在藥物化合物的毒性篩選，以確保它們在動物模型測試之前沒有任何不必要的毒副作用。

論文通訊作者 Bonnie Berger 教授表示，這項工作解決了對潛在候選藥物進行高效、準確的硅基篩選的需求，ConPLex 模型能夠大規(guī)模篩選評估脫靶效應、藥物再利用，并確定突變對藥物結(jié)合的影響。

新藥研發(fā)如此昂貴的一大原因是其失敗率太高，如果我們能夠通過這種人工智能模型提前預測并篩掉那些不太可能有效的候選藥物分子，就能大大降低失敗率，從而大幅降低新藥研發(fā)的時間和成本。