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前不久，有個(gè)同事新冠二陽(yáng)，最大的感受是：腦子不如日常好使了，似乎又被新冠病毒拿住了！

對(duì)于新冠病毒感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，科學(xué)家目前仍缺少足夠的認(rèn)知。近日，由澳大利亞昆士蘭大學(xué)昆士蘭腦研究所Massimo A. Hilliard領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《科學(xué)·進(jìn)展》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元之間以及神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間發(fā)生融合，而且連接在一起的神經(jīng)細(xì)胞之間會(huì)發(fā)生大分子甚至是線粒體等細(xì)胞器的轉(zhuǎn)移。

更重要的是，如果是神經(jīng)元之間發(fā)生融合，那么絕大部分神經(jīng)元活動(dòng)就會(huì)變得同步；如果是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞融合，那么神經(jīng)元活動(dòng)就會(huì)完全喪失了。不難看出，融合之后，神經(jīng)信號(hào)的傳遞被搞亂了。

據(jù)了解，這也是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)新冠病毒會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元融合。這一發(fā)現(xiàn)有助于我們理解長(zhǎng)新冠的神經(jīng)癥狀。

論文首頁(yè)截圖

作為神經(jīng)生物學(xué)家，Hilliard近年來(lái)一直在關(guān)注新冠感染相關(guān)的神經(jīng)癥狀。

在臨床上，有些病毒對(duì)大腦的感染會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致非常嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀。然而，有些病毒并不殺死它們的宿主細(xì)胞，因此這些病毒感染導(dǎo)致的慢性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥不能用神經(jīng)元死亡來(lái)解釋。Hilliard認(rèn)為，這背后肯定有其他的機(jī)制。

Hilliard團(tuán)隊(duì)注意到，在非神經(jīng)元細(xì)胞中，一些包膜病毒會(huì)利用一種叫做融合元（fusogens）的特殊蛋白與宿主的細(xì)胞膜發(fā)生融合。這些病毒在劫持細(xì)胞之后，新合成的病毒融合元會(huì)定位于宿主細(xì)胞膜，導(dǎo)致宿主細(xì)胞與鄰近細(xì)胞發(fā)生融合，形成多核合胞體。如此一來(lái)，病毒就不用釋放到細(xì)胞外再重新感染下一個(gè)細(xì)胞，只需要通過(guò)不斷地融合，就能實(shí)現(xiàn)對(duì)周邊細(xì)胞的感染。

那么新冠病毒感染大腦之后，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元融合呢？

帶著這個(gè)疑問(wèn)，他們先用新冠病毒感染了表達(dá)hACE2的小鼠腦細(xì)胞。在感染后的72小時(shí)（hpi），他們固定培養(yǎng)物，用共聚焦熒光顯微鏡檢查神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了融合的神經(jīng)元的存在。

新冠病毒感染后，小鼠的神經(jīng)元發(fā)生了融合

他們?cè)趯?duì)發(fā)生融合的神經(jīng)元做更細(xì)致的觀察后，發(fā)現(xiàn)新冠病毒S蛋白（融合元）存在于融合神經(jīng)元的細(xì)胞表面。

此外，在新冠病毒感染后，表達(dá)hACE2的膠質(zhì)細(xì)胞也表現(xiàn)出S蛋白陽(yáng)性，而且存在神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞融合和膠質(zhì)細(xì)胞-膠質(zhì)細(xì)胞融合?；?strong style="margin: 0px; padding: 0px; border: 0px currentColor; border-image: none; font-weight: 400; -ms-word-wrap: break-word !important; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important;">人類胚胎干細(xì)胞（hESC）衍生的三維腦器官，他們也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元相互融合的現(xiàn)象。

基于以上結(jié)果不難看出，新冠病毒感染確實(shí)可以導(dǎo)致小鼠和人的神經(jīng)元互相融合，神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞融合，以及膠質(zhì)細(xì)胞互相融合。

新冠病毒感染可以導(dǎo)致人神經(jīng)元融合

為了證明病毒融合元在神經(jīng)元融合中發(fā)揮的重要作用，Hilliard團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了復(fù)雜的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)是新冠病毒的S蛋白促進(jìn)了神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞之間的融合。

他們還基于成像技術(shù)證實(shí)，在新冠病毒S蛋白輔助下融合的神經(jīng)元之間是連通的，分子可以在兩個(gè)神經(jīng)元之間擴(kuò)散。

可以看到紅色的標(biāo)志物從一個(gè)神經(jīng)元的胞體擴(kuò)散到另一個(gè)神經(jīng)元胞體

至于兩個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的融合部位，Hilliard團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，既可以是神經(jīng)元的胞體，也可以是神經(jīng)元的神經(jīng)突觸。而且在新冠病毒S蛋白輔助下融合的神經(jīng)突觸，可以形成長(zhǎng)達(dá)數(shù)百微米的融合橋。

更神奇的是，神經(jīng)突觸融合后形成的長(zhǎng)管道，不僅可以擴(kuò)散大分子，甚至線粒體這種細(xì)胞器也可以從中間穿過(guò)，去到另一個(gè)神經(jīng)元的胞體，而且這種物質(zhì)交換是雙向的。

融合的神經(jīng)元通過(guò)神經(jīng)橋交換物質(zhì)

值得注意的是，Hilliard團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，病毒感染導(dǎo)致的神經(jīng)元融合并不是僅僅發(fā)生在兩個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)元之間，而是隨著時(shí)間的推移，周圍的神經(jīng)元會(huì)逐漸連成一片。

周邊的神經(jīng)元慢慢都融合了，連成了一大片

最關(guān)鍵的問(wèn)題是，新冠病毒等病毒導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞融合對(duì)神經(jīng)活動(dòng)到底有什么影響。

Hilliard和他的同事發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（約90%）神經(jīng)元融合會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)同步，而其余10%的神經(jīng)元活動(dòng)完全喪失。要知道，未融合的神經(jīng)元的神經(jīng)元活動(dòng)最終呈現(xiàn)為完全不同步。讓人意外的是，每個(gè)與膠質(zhì)細(xì)胞融合的神經(jīng)元，活動(dòng)完全喪失。

不難看出，融合后的神經(jīng)元活動(dòng)嚴(yán)重受損。

總的來(lái)說(shuō)，Hilliard團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)新冠病毒會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的融合，這對(duì)我們理解新冠感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有一定的幫助。

對(duì)于神經(jīng)元融合這一現(xiàn)象，Hilliard打了個(gè)比方：這就像廚房和浴室的電路串聯(lián)到了一起，要么一起打開(kāi)，要么一起關(guān)閉。這對(duì)于兩個(gè)原本獨(dú)立的電路來(lái)說(shuō)，肯定是個(gè)壞消息。

參考文獻(xiàn)：

[1].Martínez-Mármol R, Giordano-Santini R, Kaulich E, et al. SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity. Sci Adv. 2023;9(23):eadg2248. doi:10.1126/sciadv.adg2248