唐氏綜合征（Down syndrome，也稱為21三體綜合征）是一種由21號染色體的額外拷貝（即21三體）引起的遺傳性疾病?；加刑剖暇C合征的嬰兒極易出現先天性心臟缺陷。據估計，近一半的唐氏綜合征新生兒有先天性心臟畸形，而且唐氏綜合征被認為是先天性心臟畸形最常見的原因。盡管幾十年來進行了許多研究工作，但是唐氏綜合征在胚胎發(fā)育過程中阻止心臟正常形成的機制仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學校區(qū)的研究人員發(fā)現了一種導致唐氏綜合征中出現心臟發(fā)育缺陷的分子機制。他們利用患有和未患有唐氏綜合征的人類細胞和唐氏綜合征的小鼠模型開展一系列實驗，闡明唐氏綜合征中心臟形成障礙的分子基礎。相關研究結果發(fā)表在2023年6月21日的iScience期刊上，論文標題為“Interferon hyperactivity impairs cardiogenesis in Down syndrome via downregulation of canonical Wnt signaling”。論文通訊作者為科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學校區(qū)醫(yī)學副教授Kunhua Song博士。

這些作者利用從人類三體項目（Human Trisome Project）研究參與者那里獲得的多能性干細胞，在實驗室中模擬了心臟形成的最初步驟，其中人類三體項目是一項針對唐氏綜合征患者的大型研究。他們觀察到唐氏綜合征損害了心臟的形成，而且這種功能障礙與細胞對病毒感染的反應---干擾素反應（interferon response）---的過度活躍有關。隨后，利用遺傳和藥理學方法，他們證實了在實驗室中阻斷干擾素反應會改善心臟發(fā)生。

Song博士解釋說，“我們驚訝地看到，在多能性干細胞分化為21三體的心肌細胞過程中，干擾素反應具有很強的活性。我們如今明白，異常高的干擾素反應可能不利于早期的心臟發(fā)育。”

這些作者繼續(xù)研究較高的干擾素反應究竟如何損害心臟發(fā)育，這使他們發(fā)現干擾素反應抑制了心臟發(fā)育所需的一系列關鍵分子事件，如Wnt信號傳導通路。

根據論文第一作者Congwu Chi博士的說法，“過多的干擾素活性導致Wnt信號傳導過少，這反過來又會損害心肌細胞的功能。發(fā)現這一連串的事件闡明了通過調低干擾素信號和/或提高Wnt信號來改善唐氏綜合征中心臟異常形成的潛在策略。”

圖片來自iScience, 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107012。

為了在唐氏綜合征的小鼠模型中測試這種治療策略，這些作者用一種減少干擾素反應的藥物（稱為JAK抑制劑）治療懷孕的雌性小鼠，并監(jiān)測對攜帶相當于21三體的基因改變的胚胎心臟發(fā)育的影響。的確，用JAK抑制劑治療懷孕的小鼠引起了小鼠心臟發(fā)育的明顯改善。

論文共同作者、科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學校區(qū)琳達-克尼克唐氏綜合征研究所執(zhí)行主任Joaquin Espinosa博士解釋說，“這些是非常重要的結果，因為它們提出了一種潛在的藥理策略，用于產前治療21三體的最有害影響之一。出生時患有唐氏綜合征和先天性心臟缺陷的嬰兒面臨著一系列挑戰(zhàn)，從出生后不久就需要進行心臟手術到日后對其生理的長期影響。然而，還需要大量的額外研究來確定在懷孕期間使用JAK抑制劑的安全性和有效性?！?/p>

Espinosa博士和他的團隊目前正在領導臨床試驗，研究JAK抑制劑對患有唐氏綜合征的大齡兒童和成年人的益處。

這些研究結果擴展了越來越多的證據，表明干擾素在唐氏綜合征中的過度活躍的有害影響，即便在胚胎發(fā)育的早期階段也是如此。這些結果也支持這樣的觀點：唐氏綜合征的許多特征是由免疫系統(tǒng)的終身失調驅動的；恢復免疫平衡可能提供治療效果。

Espinosa博士說，“這項新的研究表明，只要有正確的資源投資和唐氏綜合征患者愿意參與研究，就能取得快速的科學進步。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Congwu Chi et al. Interferon hyperactivity impairs cardiogenesis in Down syndrome via downregulation of canonical Wnt signaling. iScience, 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107012.

2. Scientists discover mechanism affecting heart development in Down syndrome
https:///news/2023-06-scientists-mechanism-affecting-heart-syndrome.html