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連雨不知春去，一晴方覺夏深！一年一度的廣東省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)學(xué)術(shù)年會于近日舉辦。會上，眾多著名專家紛紛帶來心血管病學(xué)的前沿思考和對策。值得關(guān)注的是，在急危重癥學(xué)組分會場上，與會嘉賓以《心臟再生醫(yī)學(xué)前沿進展》為題作了精彩報告并引發(fā)熱烈討論。
報告介紹了心臟再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程以及代表性的臨床研究，指出多能干細胞衍生心肌細胞植入療法在心力衰竭等難治性心血管疾病中具有極大的治療潛力。令人欣喜的是，目前該賽道國內(nèi)外已有多家臨床機構(gòu)、創(chuàng)新療法公司進入臨床階段，取得了多項亮眼進展。
二十多年艱辛探索，心臟再生醫(yī)學(xué)迎曙光
心血管疾病的發(fā)病率在全球非傳染性疾病中居首位，心力衰竭簡稱“心衰”，是心血管疾病的頭號殺手。心衰是各種心血管疾病的嚴重階段或終末階段，其特點是心肌細胞數(shù)量減少和心臟功能的低下，而心肌細胞的功能一旦喪失是不可逆的。數(shù)據(jù)顯示，全球心衰患者數(shù)量約6 430萬[1]，中國≥35歲人群中心衰患者數(shù)量高達1 370萬[2]。
目前，心衰（尤其是終末期心衰）的藥物和器械治療方法基本都是緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，治標(biāo)不治本，對已經(jīng)壞死或者失去功能的心肌細胞無治療作用。心衰唯一真正有效的治療方法是心臟移植，但受供體資源匱乏和手術(shù)難度限制，難以大規(guī)模開展。在中國，近20％的患者接受心臟移植后存活時間不足三年[3]。臨床上迫切需要新型治療手段。而近二十多年來，干細胞技術(shù)的涌現(xiàn)和發(fā)展有望打破這一僵局。
心血管醫(yī)學(xué)長期追求的目標(biāo)之一是使受損的心臟組織得到再生。但事實上，心臟是人體自身再生能力最差的器官之一：成人每年只有0.5%至1%的新生心肌細胞，而且隨著年齡的增長再生能力會越來越差。
心臟再生醫(yī)學(xué)療法最初是將具有自我更新和分化能力的干細胞移植到患者的心臟，以期修復(fù)或替換受損的心臟細胞，從而增強和改善心臟功能。第一代心臟再生療法主要聚焦于成體干細胞，包括骨骼肌成肌細胞、骨髓單核細胞、間充質(zhì)干細胞等。圍繞這些類型細胞，歐洲、美國和日本先后開展了多項規(guī)模不等的臨床試驗，但取得的臨床效果均較為有限。綜合臨床試驗和實驗室研究結(jié)果，研究人員認為，實驗中觀察到的一些功能改善可能得益于以上干細胞引起的旁分泌效應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。隨著再生醫(yī)學(xué)研究的深化和技術(shù)發(fā)展，第二代心臟再生療法聚焦于更多樣化的技術(shù)途徑，開展了基于心肌球樣細胞（cardiosphere-derived cell，CDC）的ALLSTAR Trial等，提供了更多思路和探索方向。
經(jīng)過二十多年的艱辛探索，目前最具潛力的心臟再生醫(yī)學(xué)療法是由多能干細胞分化的心肌細胞。多功能干細胞包括胚胎干細胞（Embryonic stem cell, ESC）和誘導(dǎo)多功能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）。ESC和iPSC在擴增能力、干性的保持方面都非常相似，可在體外無限擴增，并定向可控地分化為有功能的心肌細胞。
基于ESC的心臟再生醫(yī)學(xué)研究，以法國巴黎第五大學(xué)Philippe Menasché教授開展的ESCORT Trial為例，該研究通過胚胎干細胞衍生心血管前體細胞治療心衰。在該研究中，胚胎干細胞分化為心血管前體細胞后被包裹在一個纖維蛋白補片上，并移植到心包腔中。3個月以后，患者的心衰癥狀就得到了改善。NYHA分級從Ⅲ級降至Ⅰ級，而且左室射血分數(shù)也從26%提高到了36%，治療效果顯著。ESCORT Trial的試驗結(jié)果表明，ESC來源的心血管前體細胞有利于心衰癥狀恢復(fù)和心室功能的改善。該研究是一項開創(chuàng)性研究，其提供了細胞擴增、分化和純化的GMP規(guī)范，為這類細胞在臨床應(yīng)用中提供了非常重要的安全性數(shù)據(jù)。
然而，ESC因源于早期胚胎組織而存在倫理學(xué)爭議，相比之下，iPSC沒有來源和倫理方面的制約，所以在臨床研究和最終細胞治療商業(yè)化具有更大的潛力。此外，iPSC具有多向分化和強大自我復(fù)制的潛能，適用于大規(guī)模培養(yǎng)，批次間特性相對穩(wěn)定；可以來源于患者身體，故可減小免疫排斥問題。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，iPSC的重編程方法已經(jīng)得到了快速發(fā)展，重編程的效率、技術(shù)難度、制備難易、外源基因消除等方面得到不斷提升和完善。
大放異彩，iPSC治療心衰前景廣闊
iPSC在疾病研究、細胞治療等領(lǐng)域具有巨大價值。iPSC細胞治療公司也受到了資本市場的高度關(guān)注，重磅交易不斷涌現(xiàn)。國內(nèi)多家iPSC企業(yè)獲得資本市場支持。就iPSC驅(qū)動心臟再生醫(yī)學(xué)賽道來看，國內(nèi)領(lǐng)先玩家艾爾普再生醫(yī)學(xué)已完成數(shù)億元C輪融資。此外，近期（5月25日），日本該賽道先行者之一HeartSeed完成了20億日元D輪融資。這兩家公司的相關(guān)臨床研究也取得了亮眼的進展。當(dāng)然，除了產(chǎn)業(yè)界，學(xué)術(shù)界也在大力推進基于iPSC技術(shù)治療心衰的臨床研究。相信隨著這一領(lǐng)域更多進展的涌現(xiàn)，心臟再生療法的產(chǎn)業(yè)化進程將進一步加速。
全球基于iPSC技術(shù)治療心衰的部分臨床試驗
數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov
艾爾普再生醫(yī)學(xué)成立于2016年，是一家全球領(lǐng)先的老齡化難治疾病再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新療法開發(fā)公司，聚焦于心血管系統(tǒng)等退行性疾病細胞治療。公司在國內(nèi)率先利用iPSC技術(shù)進行人體組織器官再生。2020年4月，上文提及的世界頂尖心臟外科專家Philippe Menasché教授正式加盟艾爾普再生醫(yī)學(xué)，擔(dān)任臨床研究國際首席專家，推動干細胞臨床研究的開展。據(jù)悉，目前艾爾普再生醫(yī)學(xué)已經(jīng)在iPSC領(lǐng)域獲得了多個全國甚至是世界首個的榮譽。
例如，2019年該公司聯(lián)合南京鼓樓醫(yī)院啟動了全球首例基于iPSC技術(shù)的心衰臨床研究項目。2020年5月13日，Nature雜志獨家報道了其開展的世界首個基于iPSC技術(shù)治療心衰的成功案例，引起了國際干細胞領(lǐng)域和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和贊譽。這一領(lǐng)域的多位世界級專家，包括華盛頓大學(xué)著名心臟科專家Charles Murry教授和德國哥廷根醫(yī)科大學(xué)Wolfram-Hubertus Zimmermann教授，都對這項臨床實驗給予了高度認可。據(jù)悉，這兩例患者至今存活，已經(jīng)隨訪4年多，各項心臟功能指標(biāo)都得到一定的好轉(zhuǎn)和提高。
2021年，艾爾普再生醫(yī)學(xué)啟動了全國首個iPSC衛(wèi)健委臨床研究備案項目，PI為南京鼓樓醫(yī)院王東進教授。根據(jù)該公司既往披露信息，該項目已完成全部20例患者入組，是當(dāng)前全球臨床入組人數(shù)最多的iPSC臨床研究[5]。
結(jié)語
以干細胞技術(shù)為代表的“再生醫(yī)學(xué)技術(shù)”被譽為是繼藥物治療和手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)學(xué)革命，是近年來國際醫(yī)學(xué)前沿重點發(fā)展領(lǐng)域。與移植器官相比， iPSC誘導(dǎo)分化產(chǎn)生心肌細胞并將其移植到心臟組織中的侵入性較小，使患者的術(shù)后生活質(zhì)量遠高于其他治療方式。
隨著iPSC治療手段的完善，以及相關(guān)診療技術(shù)的不斷發(fā)展，心衰iPSC治療賽道也在快速向前推進。日本HeartSeed、大阪大學(xué)，以及德國哥廷根大學(xué)等賽道領(lǐng)先玩家都取得了矚目的成就，而國內(nèi)以艾爾普再生醫(yī)學(xué)為代表的賽道先行者在臨床研究進展方面更是領(lǐng)先。這些先行者的努力終將使我們邁入心衰診療新時代。
期待以iPSC為代表的前沿細胞療法技術(shù)能夠為全球數(shù)千萬心衰患者帶來變革性的療法，從根本上解決這一巨大的未滿足臨床需求   |
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