在古希臘神話中，命運三女神之一 Clotho 紡織生命之線，決定凡人的生死。以其名字命名的蛋白 Klotho 也正因被發(fā)現(xiàn)影響嚙齒類動物的壽命。隨后的研究相繼證實，天生擁有更多 Klotho 蛋白的人往往更長壽。

2017 年，來自加州大學舊金山分校威爾神經(jīng)科學研究所的成員 Dena Dubal 在小鼠和人類身上的研究表明：更多的 Klotho 蛋白意味著更好的認知功能。

如今，Dena Dubal 的研究更進一步證實了，注射 Klotho 蛋白能夠增強衰老恒河猴的認知功能，為人體試驗鋪平道路。相關研究以題為“Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates”發(fā)表于 Nature Aging 期刊。

過去 5 年，Dena Dubal 及其課題組一直專注于 Klotho 和再生認知功能的研究。其課題組正在揭示女性長壽的機制、性染色體對神經(jīng)退行性疾病的影響，以及正常和患病大腦中的長壽激素 Klotho。

▲圖 | Dena Dubal（來源：UCSF 官網(wǎng)）

1997 年，來自日本的一組科學家發(fā)現(xiàn)一種近交變種小鼠衰老得更快、壽命更短，他們將這一特征追蹤到一個失活的基因，并將其命名為 klotho。隨后的實驗在其他小鼠品系中證實了這一觀察結果，并確定小鼠體內較高水平的 Klotho 蛋白可顯著延長壽命（大約 30%）。

Klotho 是由 klotho 基因編碼的蛋白質。Klotho 蛋白可以以膜結合形式或分泌的可溶形式存在。當整個 klotho 基因轉錄并翻譯成蛋白質時，就會產(chǎn)生膜結合形式，一般存在于大腦和腎臟；當基因被剪接以去除跨膜部分時，就會產(chǎn)生可溶形式，一般存在于血液中。

Klotho 蛋白分為三個亞家族，具體形成取決于 klotho 基因的剪接方式。這些亞族是 α、β 和 γ。在大腦中，可溶性 α-Klotho 蛋白質是最豐富的形式。

▲圖 | Klotho 是由 klotho 基因編碼的蛋白質（來源：[8]）

許多研究也已表明，Klotho 蛋白是一種長壽促進劑，包括人類在內，它的水平隨著年齡的增長而降低。其中，攜帶被稱為 KL-VS 的 klotho 基因版本的人會產(chǎn)生更多的這種蛋白質，通常壽命更長。

2014 年，Dena Dubal 和同事對 700 多名 52 歲至 85 歲之間的人進行了一系列認知測量測試。一些研究對象攜帶有益的 KL-VS 基因變異。類似的效果也出現(xiàn)在能產(chǎn)生高水平 Klotho 的基因工程小鼠身上。這些人和小鼠均表現(xiàn)出較高的認知功能。

那么，Klotho 是否可以像藥物一樣間歇性使用并具有類似的有益效果？Klotho 通過轉基因過度表達和急性外周給藥來改善小鼠的認知表現(xiàn)，而小鼠體內 Klotho 的全身升高可改善突觸可塑性、認知和神經(jīng)對衰老和阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的恢復能力。

研究團隊合成 Klotho 并將其注射到 18 個月大的小鼠體內（大約相當于 65 歲的人類）。單次注射后，提高了衰老小鼠導航和探索新領域的能力。

然后，研究小組轉向帕金森氏癥的小鼠，這種小鼠產(chǎn)生高水平的人類 α-突觸核蛋白。接受治療的小鼠在運動和認知功能測試中表現(xiàn)明顯更好。

在年輕小鼠中同樣得到了改善，僅 4h 就改善了工作記憶。

與人類一樣，恒河猴也會經(jīng)歷年齡引起的認知衰退和突觸變化，但與人類不同的是，這種下降是由突觸變化而不是神經(jīng)元損失引起的。

為了測試衰老恒河猴能否在注射 Klotho 蛋白后減緩或恢復認知功能。研究人員選擇了 18 只恒河猴（平均年齡=21.78 歲；推定人類年齡=65 歲）。

團隊首先制作了恒河猴來源的 Klotho 蛋白，并在小鼠身上進行了測試。按照 10μg/kg 劑量給藥 4 小時后，小鼠長時程增強（LTP）增加，在 Y 迷宮中表現(xiàn)工作記憶增強。表明恒河猴形式的 Klotho 蛋白在小鼠大腦中具有生物活性。

接下來在衰老恒河猴中測試了 Klotho 蛋白，看看是否可以通過給予一定劑量的 klotho 來改善恒河猴的認知能力，并提高血清中的 Klotho 蛋白水平。每只猴子需要反復穿過迷宮、尋找食物以了解它們對最直接路徑的記憶程度。

▲圖 | 恒河猴 Klotho 具有生物活性，可提高老年恒河猴的血清 Klotho 水平（來源：[1]）

結果顯示，恒河猴在注射 Klotho 后，出現(xiàn)了明顯的認知改善。雖然它們在簡單迷宮中的平均成績僅提高了 6%，但在較困難的任務中，它們的成績提高了約 20%。但記憶力的增強被證明可以持續(xù)至少兩周。

有意思的是，恒河猴的這種改善效果只存在于 10μg/kg 組，在 20μg/kg 和 30μg/kg 組中并未觀察到顯著性差異，但并未損害認知。但小鼠在更高的 Klotho 劑量下繼續(xù)表現(xiàn)出認知增強。作者推測物種差異可能與猴子和小鼠大腦結構和網(wǎng)絡復雜性增加有關。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明非人靈長類動物與人類共享復雜的遺傳、解剖和功能大腦，也受益于 Klotho 介導的認知增強。這些發(fā)現(xiàn)還意味著，人類認知增強的治療窗口可能需要體內更低、更“生理”的激素水平。

但 Klotho 如何增強認知能力的確切機制仍然是個謎?？茖W家推測，它可能會增強大腦神經(jīng)元之間的連接，從而增強記憶力。

在對 Klotho 有一定程度的了解和研究后，業(yè)內認為 Klotho 延長壽命的主要方式之一是充當抗炎蛋白。

炎癥是身體防御病毒或受損細胞等有害刺激的一部分，控制炎癥反應對于保護身體和保持健康是必要的。然而，當炎癥反應不受控制或呈慢性時，它們對身體的傷害大于幫助，如心血管疾病、阿爾茨海默癥，也是多種與年齡相關的疾病的危險因素。

大量實驗已表明，Klotho 可抑制炎癥過程中的兩個關鍵角色。其中之一是 NF-kB，它是一種對于激活整個炎癥途徑至關重要的轉錄因子，在調節(jié)炎癥蛋白的產(chǎn)生中起著至關重要的作用。

第二種是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。TNF-α 是一種細胞因子，也是炎癥反應的主要調節(jié)因子。細胞因子充當信使，向其他免疫細胞發(fā)送信號，將它們招募到受傷區(qū)域。

介于 α-Klotho 形式蛋白在大腦脈絡叢中含量很高，因此被認為可能在保護大腦免受炎癥性疾病和神經(jīng)退行性變方面發(fā)揮重要作用。

2022 年 11 月，發(fā)表于 scientific reports 上的一篇文章描述了 Klotho 不僅可以預防炎癥，還可以預防腦細胞死亡。這項研究指出 klotho 可能作為一種保護性蛋白質，有對抗神經(jīng)退行性疾病和大腦衰老的新作用。

（來源：pixabay）

作者在體外培養(yǎng)了含有神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的細胞培養(yǎng)物，這可以形成大腦的免疫系統(tǒng)，對于調節(jié)神經(jīng)炎癥很重要。在利用脂多糖誘導炎癥后，作者證實了 α-Klotho 可以抑制 NF-kB 炎癥級聯(lián)的激活；隨后的實驗又證實了，Klotho 能夠保護神經(jīng)元免于死亡。

顯而易見，Klotho 是一種有趣的蛋白質，有可能改變對于神經(jīng)退行性疾病和衰老的理解和治療，但仍需要更多的研究來確定 α-Klotho 在神經(jīng)退行性疾病中的作用。

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