《Radiation Oncology》雜志 2023年7月 5日在線發(fā)表法國、盧森堡、比利時的Nicolas Martz , Julia Salleron , Frédéric Dhermain ,等21位專家聯(lián)合撰寫的綜述《腦膜瘤放療靶區(qū)勾畫:ANOCEF（法語神經(jīng)腫瘤醫(yī)師協(xié)會）共識指南Target volume delineation for radiotherapy of meningiomas: an ANOCEF consensus guideline》（doi: 10.1186/s13014-023-02300-w.）。

目的:

放療和手術是腦膜瘤的主要治療策略之一。目前尚無前瞻性研究對腦膜瘤放療靶區(qū)勾畫達成共識。因此，靶區(qū)定義主要基于包括異質(zhì)性患者人群的回顧性研究信息。本文的目的是描述腦膜瘤放療作為輔助或確定性治療(調(diào)強放療和立體定向放療技術)的勾畫指南。該指南基于由腦腫瘤專家、法語神經(jīng)腫瘤醫(yī)師協(xié)會(Association of French-speaking neurooncolologists, ANOCEF)成員組成的多學科小組達成的共識。

材料與方法:

采用三步法。首先，指導小組對腦膜瘤靶區(qū)勾畫的不同問題進行了全面綜述。其次，一份84項網(wǎng)絡問卷已被開發(fā)出來，用于在最常見的臨床情況下精確定義腦膜瘤靶區(qū)勾畫。第三，ANOCEF的專家成員被要求回答。前兩輪均在網(wǎng)上完成。第三輪是通過視頻會議進行的，讓專家們辯論和討論剩余的不確定問題。所有問題都達成了共識。

結果:

基于CT和MRI圖像上可見標志點，結合腫瘤擴散途徑確定靶區(qū)范圍。目的是對腦膜瘤靶區(qū)提出明確而精確的建議。

結論:

ANOCEF提出了基于簡單解剖邊界的腦膜瘤勾畫新建議。靶區(qū)定義的均勻性有望改善。

引言

腦膜瘤是成人最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的36.8%。在1998—2002年和2010—2014年期間，總發(fā)病率幾乎翻了一番，從每10萬人4.52例增至8.3例。這種增加是真實的還是與更頻繁的神經(jīng)影像學意外發(fā)現(xiàn)有關，目前尚未確定。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)分類，81.3%的腦膜瘤為I級(典型)，16.9%為II級(不典型)，1.7%為III級(間變性)。

根治性放療(RT)(Definitive radiotherapy )用于有癥狀、進展和/或危及生命且無法手術的腦膜瘤。術后放療(poRT)(Postoperative RT)討論了II級和III級腦膜瘤，以改善局部控制。此外，立體定向放射治療(SRT)也逐漸成為小體積、復發(fā)或高危外科腦膜瘤患者的一種選擇，而這些患者大多位于顱底。

放療技術的進步導致計劃靶區(qū)邊緣外擴(PTV)逐漸縮小。與此同時，診斷影像學的發(fā)展使大體和臨床靶體積(GTV/CTV)的定義更加精確，并對臨床相關的腫瘤范圍提出了新的問題。然而，尚無隨機試驗研究邊緣外擴降低對局部控制率的影響。這些邊緣外擴必須適應局部復發(fā)的風險，這取決于腦膜瘤級別。目前的建議是基于歐洲放射腫瘤學會放射腫瘤實踐咨詢委員會(ESTRO-ACROP)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南，這些指南對靶區(qū)勾畫和附加(CTV)邊緣外擴提供的細節(jié)很少。

我們的多學科合作計劃旨在制定腦膜瘤GTV和CTV勾畫指南，作為輔助或確定性治療。我們的論文旨在定義臨床相關體積的CTV達到滿意的局部控制，同時限制這些長期存活患者的與RT相關并發(fā)癥的風險。

材料和方法

我們通過法語神經(jīng)腫瘤醫(yī)師協(xié)會(Association of French-speaking neurooncolologists, ANOCEF)的郵寄名單招募了一個由放射腫瘤醫(yī)師、神經(jīng)放射科醫(yī)師和神經(jīng)外科醫(yī)師組成的多學科專家組。專家中心的定義為每年處理至少20例腦膜瘤的中心。

首先，通過多學科方法(3名放射腫瘤科醫(yī)師、1名放射科醫(yī)師和1名統(tǒng)計學家)組建的指導組進行了全面審查。通過檢索"腦膜瘤" "放射治療" "靶區(qū)"（“meningioma”, “radiotherapy”, and “target volume” ）等主題詞，我們可以比較不同研究中描述的勾畫方法，并找出爭議。指導小組制定了一份包含84個問題的網(wǎng)絡問卷，問卷分為兩部分:調(diào)強放療(IMRT)和SRT(附錄1)。每部分根據(jù)勾畫所需的影像模式和靶區(qū)(GTV/ CTV)分級進行細分。在兩輪改良的德爾菲過程中，專家對每個問題的評分從1(非常不同意)到9(完全同意)。專家們有三周的時間回答每一輪問題。在輪詢期間，專家會收到一份自動生成的個性化報告，其中顯示了他們與其他專家的回答的比較。將第一輪未達成共識的問題提交第二輪，根據(jù)所有共同作者的回答(定量反饋)和觀點(定性反饋)進行評分[to score them in light of the responses (quantitative feedback) and arguments (qualitative feedback) of all co-authors]。一些問題在輪間被重新擬訂或澄清。在這兩輪研究中，專家不允許交流，以避免偏倚。

共識采用RAND/UCLA適當性方法。如果問題被評為“適當”或“不適當”(“appropriate” or “inappropriate”)，則表示達成共識。如果它被評為不確定，它沒有達成共識，被納入第二輪。當中位值≥7且專家同意時，判定該問題合適;當中位值≤3.5且專家同意時不適當;當中位評分在4 -6.5分(猶豫不決)( (indecision)或?qū)＜也煌鈺r，則為不確定。專家意見不一致的定義為對稱校正的百分位數(shù)范圍(IPRAS)指數(shù)。對于成像方式和邊界的共識，選擇了一個閾值，對應于每個問題至少80%的一致性。

第三輪是通過視頻會議進行的，使專家能夠辯論和討論剩余的不確定問題;隨后進行了投票。選定日期是為了讓大多數(shù)專家可以參加一個獨特的會議。一個問題在有絕對多數(shù)的情況下被判定為適當或不適當。如果沒有，則認為這個問題不確定。

結果

來自法國(15家)、比利時(2家)、盧森堡(1家)18家中心的22名專家表示滿意。一個中心在納入時被排除，因為它沒有治療每年20例腦膜瘤的最低要求。共納入17個中心21名專家。

兩輪德爾菲程序的第一輪于2021年2月進行。有效率為95%;1名專家因未在規(guī)定時間內(nèi)答復而被排除在外。專家根據(jù)腫瘤分級對IMRT和SRT的84個問題進行了評估。第一輪過后，專家們就79%的問題達成了一致意見。第二輪咨詢于2021年4月開展，應答率為100%(20名專家)?？傮w上，82%的問題達成共識(IMRT 79%， SRT 89%)。有15個問題仍不確定。第3輪專家咨詢于2021年11月17日進行，14名專家(70%)參與，所有問題均達成共識。

成像模式

無論采用何種治療方法，專家認為CT平掃結合增強后T1加權MRI是靶區(qū)勾畫的必要條件。對于IMRT, 80%的專家至少強烈推薦融合術前MRI進行輔助放療(45%為強制建議，35%為強烈建議)。根據(jù)臨床情況可選擇增強計劃CT和融合非增強T1加權序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復的T2加權序列或通過自旋回波取消血液信號的T2加權序列。用于勾畫的理想情況下應在放療后4周內(nèi)在治療部位進行MRI，對于快速進展的腦膜瘤應在更短時間內(nèi)進行。

GTV的定義

我們的專家對整個腫瘤或術后殘留的GTV定義包括硬腦膜結節(jié)性強化、對比劑增強的腦膜增厚和直接侵襲骨，無論WHO分級和放療技術:IMRT(表1)和SRT(表2)。

表1 IMRT的GTV定義。

表2 SRT的GTV和CTV定義。

IMRT: CTV定義

對于IMRT，專家建議對于I 級腫瘤，CTV 應與GTV 一致，不增加邊緣外擴。對于II級腫瘤，專家建議在正常腦組織、骨肥厚、受侵骨周圍、正常(未增厚)腦膜和與GTV接觸的靜脈竇的GTV外擴5 mm。對于III級腫瘤，專家建議在正常腦組織、骨肥厚、受侵襲骨周圍、正常腦膜、靜脈竇及與GTV接觸的視神經(jīng)或顱神經(jīng)旁加CTV 10 mm外擴。專家建議CTV應僅包括GTV周圍前10 mm的瘤周水腫，并排除動脈結構(表3)。

表3 IMRT的CTV定義。

無論腫瘤分級如何，骨皮質(zhì)均可被視為解剖學屏障。專家建議，在無侵襲的情況下，在CTV內(nèi)不應包括骨。

對于poRT，專家提出了以下補充建議:需要提供手術報告以及術前和術后MRI檢查。由于術后3- 5周可出現(xiàn)切除瘤腔的重塑，因此不應過早進行計劃成像。瘤床定義為切除瘤腔(腦脊液)，邊緣在腦實質(zhì)內(nèi)1 - 2 mm。瘤床CTV的附加邊緣外擴為:I級0 mm，II級5 mm，III級10 mm。不應將顱骨瓣納入CTV(表2)。對于II級和III級腫瘤，鉆孔和截骨區(qū)域?qū)氖墙馄势琳掀屏训膮^(qū)域。如果他們接觸到CTV，他們可能被包括在內(nèi)。如術后有殘留，則額外的GTV和CTV定義如上。

當無法獲得組織學資料時，CTV外擴應考慮臨床和影像學因素。值得懷疑高級別腦膜瘤的因素包括復發(fā)性腦膜瘤(尤其是術后復發(fā)且不適合第二次切除的腦膜瘤)、快速發(fā)展的腦膜瘤、骨溶解、壞死、分葉狀輪廓以及中等大小病變的顯著腦水腫(提示腦侵襲)。此外，必須考慮侵襲性MRI標準:灌注增加、T2信號強度增加和表觀彌散系數(shù)降低。腦膜瘤可以定義為低級別或高級別腫瘤，并根據(jù)這些因素和臨床專業(yè)知識的一致性確定CTV邊緣外擴。在年輕時診斷(< 60歲)，絕經(jīng)狀態(tài)，骨肥厚，位置和腫瘤大小不被認為是相關因素。

有質(zhì)子治療經(jīng)驗的專家一致認為IRMT建議適用于該技術。

SRT: CTV定義

對于SRT，專家建議CTV應與GTV對應，不增加邊緣外擴(表2)。專家建議術后僅包括腫瘤殘余強化，不包括切除瘤腔。除非是特定的復發(fā)病例，專家不建議將該技術用于II級和III級腦膜瘤。

討論

大多數(shù)已發(fā)表的腦膜瘤放療研究是回顧性的，沒有報告足夠的細節(jié)的靶區(qū)勾畫和對局部控制的影響。本文旨在定義腦膜瘤放療的勾畫建議。適應證/處方劑量未被解決。

專家認為必須使用的影像學方法是平掃CT與增強后T1加權MRI融合。增加增強CT對勾畫靶區(qū)和危及器官沒有真正的附加價值。對于有MRI禁忌證的患者，增強CT可以接受，但對比度分辨率較低。然而，對于顱底腦膜瘤或浸潤骨的腫瘤，在CT圖像上很難確定腫瘤的侵襲范圍。MRI去血流信號序列(低信號)有助于鑒別腦膜瘤與靜脈竇(高信號)接觸或侵襲。T2加權序列在鑒別腦膜瘤與鄰近纖維結構(如硬腦膜)或具有固有“黑血”效應的血管內(nèi)血液方面具有良好的對比度分辨率。尚不清楚PET顯像的附加價值。但PET可以增加信息，有助于識別活性腫瘤殘余，而由于PET較低的空間分辨率，其不能替代融合MRI/CT。

我們對GTV的定義主要與文獻中的定義一致。隨機試驗主要報告高級別腦膜瘤的輔助治療。RTOG-0539研究將GTV定義為結節(jié)性強化和術后空腔，包括骨肥厚和直接侵襲的骨。這一定義加上硬腦膜尾征，也被用于ROAM/EORTC-1308試驗。硬腦膜尾征是由于腫瘤直接侵襲或血管充血和水腫而發(fā)生的反應性過程。對179例切除硬腦膜尾的凸面腦膜瘤患者進行的最大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，88.3%含有腫瘤細胞(其中95%位于腫瘤基底的2.5 cm內(nèi))，低級別和高級別腫瘤之間無任何差異。

本研究中GTV定義與文獻的主要區(qū)別在于術后空腔的定義，我們的專家認為術后空腔應該是CTV的一部分。的確，我們的專家認為，瘤床對應的是顯微鏡下的病變，而不是肉眼可見的病變，除了術后殘留的腫瘤外，都應該包含在GTV中。雖然poRT一般不需要用于I級腦膜瘤，但如果需要，應討論部分或全部忽略手術瘤床。

我們的建議建議比其他主要研究的臨界值更小。CTV外擴從3DRT時代的10 - 40 mm發(fā)展到IMRT時代的3 -10 mm，但5年局部控制率(3DRT 92- 100%， IMRT 93 -97%)并未下降。這種邊緣外擴減少的原因可能是診斷和治療影像學的改進為腫瘤侵襲提供了更好的定義。

I級腦膜瘤患者的長期生存率和極好的晚期局部控制率(5年93%和10年83% - 97%).鼓勵設定更小的靶體積，以最大限度地減少長期毒性。這與ESTRO-ACROP的建議一致，即不建議在GTV基礎上增加CTV外擴。

對于II級腦膜瘤，NCCN 2023指南推薦CTV邊緣外擴為GTV和手術床周圍0.5- 2 cm，但未給出進一步的細節(jié)。指南僅建議在無實質(zhì)侵襲的證據(jù)的情況下限制邊緣外擴到腦內(nèi)。RTOG-0539和ROAM/EORTC-1308試驗建議將GTV外擴10 mm以創(chuàng)建CTV，并有可能在自然屏障周圍將其減少到5 mm(不定義它們)。在這里，我們的專家建議CTV外擴5 mm。Press等在治療II級腦膜瘤的系列研究中，采用了GTV外擴5 mm的邊緣外擴，2年和5年的局部控制率分別為95和65%，與文獻中觀察到的其他結果相似。在Adeberg等的系列研究中，使用15 - 20mm的邊緣外擴似乎并沒有提高局部控制率。Ki-67指數(shù)高(臨界值為2% - 20%)的II級腦膜瘤的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)較差。這些結果提示，根據(jù)其他預后因素，將Ki-67指數(shù)高的腦膜瘤劃分為III級。

ESTRO-ACROP推薦GTV周圍1 - 2 cm的邊界，不區(qū)分II級和III級腫瘤[6]。為了減少臨床相關靶體積的邊界，我們的專家建議III級腫瘤的邊緣外擴為10 mm。很少有研究報告復發(fā)情況。然而，大多數(shù)似乎是野內(nèi)或野外復發(fā)，出現(xiàn)邊緣性復發(fā)。

與其他靜脈和動脈結構相比，腦靜脈竇在解剖學上相當于硬腦膜的重復結構和血管內(nèi)皮。對于II、III級腫瘤，當竇壁未受侵襲但與GTV接觸時，建議將竇壁納入CTV。對于靜脈竇應謹慎使用大劑量RT，因為已有血栓風險的報道。

骨皮質(zhì)是一種天然屏障，適當?shù)挠跋駥W檢查可以鑒別健康和受侵襲的骨[38]。在無侵襲的情況下，我們的專家不建議將CTV擴展到骨皮質(zhì)以外。在poRT，神經(jīng)外科學界正在討論對II或III級腫瘤保留顱骨瓣的問題;目前未知對OS或PFS的影響。因此，專家不建議將整個骨瓣包括在CTV內(nèi)，而建議在II級或III級腫瘤侵襲骨的情況下，將5或10 mm的骨瓣包括在CTV內(nèi)。鉆孔和截骨區(qū)域?qū)馄势琳掀屏褏^(qū)域。外科醫(yī)生應在腦膜瘤的周圍進行這些手術。如果他們接觸到CTV，我們的專家建議包括他們。如果進行顱骨修補，也應包括在CTV中。

骨肥厚可能與腦膜瘤的直接骨侵襲有關，但也可能存在反應性骨擴張。增強MRI序列有助于鑒別。Goyal等在術前CT和MRI影像學檢查中發(fā)現(xiàn)75%的腦膜瘤有骨肥厚。在術前骨質(zhì)增生的患者中，23.3%的骨內(nèi)存在腫瘤細胞。這些腫瘤大多數(shù)為I級，提示骨侵襲本身并不是組織學侵襲性的標志。因此，RTOG和EORTC研究建議將骨肥厚納入GTV，一些回顧性系列研究建議骨肥厚的病例，GTV周圍的最小邊界為3 mm。鑒于I級腦膜瘤復發(fā)率低，我們建議，如果高質(zhì)量MRI顯示無骨侵襲證據(jù)，GTV中不包括骨肥厚，而對于II級和III級腫瘤，CTV中必須包括骨肥厚。無論腫瘤分級如何，GTV均必須包括直接骨侵襲。

瘤周腦水腫見于約60%的腦膜瘤，與腫瘤大小無系統(tǒng)相關性。侵襲性腦膜瘤可能通過侵襲腦血腦屏障引起瘤周水腫。Mantle等提出，瘤周水腫每增加1厘米，腦侵襲的概率增加20%。然而，I級腦膜瘤常導致無腦侵襲的瘤周水腫[43]。雖然EORTC試驗認為它是高級別腦膜瘤CTV的一部分，但我們的專家不建議將其全部納入?？紤]到遠處實質(zhì)內(nèi)的罕見，專家建議II級腫瘤的CTV應包括5 mm瘤周水腫，III級腫瘤應包括10 mm水腫。

當神經(jīng)未受侵襲時，沿顱神經(jīng)或視神經(jīng)復發(fā)很少被描述。我們的專家建議，當出現(xiàn)相關癥狀時，應假設顱神經(jīng)受到侵犯，因此應將其納入CTV。視神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有相同的胚胎起源;它們由腦膜覆蓋，不像其他顱神經(jīng)由神經(jīng)束膜覆蓋。因此，專家建議在III級腫瘤的情況下，與GTV接觸的顱神經(jīng)應包括在CTV內(nèi)。視神經(jīng)腦膜瘤(本研究未討論)是這里的例外;對于這些，建議沿鞘的邊緣為0 - 5 mm。

對于SRT，所有專家均同意GTV到CTV之間不需要額外邊緣外擴的建議。許多系列研究在沒有額外邊界的情況下發(fā)表，并報告了極好的局部控制率，5年的局部控制率從92%到99%。盡管一些研究描述了對于小腫瘤的類似結果，歐洲神經(jīng)腫瘤學會(European Association of neurooncology, EANO)不建議將SRT用于除復發(fā)II級和III級外的腫瘤。

結論

本文提供了一份詳細的腦膜瘤放療靶區(qū)勾畫共識建議，并得到了多學科腦腫瘤專家小組的認可。應在獲得有關局部疾病分期、個體解剖變異和外科手術的完整信息的情況下考慮這些指南。