結(jié)直腸癌(CRC)是世界上第三大常見(jiàn)癌癥，每年約有200萬(wàn)新診斷的結(jié)直腸癌患者。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其結(jié)果是結(jié)腸粘膜細(xì)胞中基因突變和表觀遺傳修飾的積累，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生和惡性進(jìn)展。

KRAS是結(jié)腸癌患者中最常見(jiàn)的突變癌基因，目前還沒(méi)有臨床證明的治療KRAS驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌的策略。因此，更全面地了解這一關(guān)鍵基因的調(diào)控機(jī)制，將有助于臨床治療結(jié)直腸癌。

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近日，來(lái)自溫州醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“PDE4DIP contributes to colorectal cancer growth and chemoresistance through modulation of the NF1/RAS signaling axis”的文章，該研究工作揭示了PDE4DIP與NF1/RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的一種新的功能聯(lián)系，并提示靶向PDE4DIP是一種有前景的KRAS突變結(jié)直腸癌的治療策略。

磷酸二酯酶4D相互作用蛋白(PDE4DIP)是一種與環(huán)核苷酸磷酸二酯酶相關(guān)的中心體/高爾基體蛋白。PDE4DIP在人類癌癥中常見(jiàn)突變，其在小鼠身上的變化導(dǎo)致患腸癌的易感性。然而，PDE4DIP在人類癌癥中的生物學(xué)功能仍不清楚。

在本研究中，研究者首次報(bào)道了PDE4DIP在結(jié)直腸癌(CRC)生長(zhǎng)和適應(yīng)性MEK抑制劑(Meki)耐藥中的致癌作用。我們發(fā)現(xiàn)PDE4DIP在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與結(jié)直腸癌患者的臨床特征和預(yù)后不良有關(guān)。PDE4DIP的敲除通過(guò)抑制核心RAS信號(hào)通路而損害KRAS突變的CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)。

PDE4DIP通過(guò)抑制Ras GTP酶激活蛋白(RasGAP)、神經(jīng)纖維蛋白(NF1)的表達(dá)，在RAS/ERK信號(hào)通路的全面激活中發(fā)揮重要作用。在機(jī)制上，PDE4DIP促進(jìn)PLCγ/PKCε重新聚集到高爾基體，導(dǎo)致PKCε的結(jié)構(gòu)性激活，從而觸發(fā)NF1的降解。通過(guò)重新激活RAS/ERK通路，PDE4DIP上調(diào)導(dǎo)致KRAS突變的結(jié)直腸癌產(chǎn)生適應(yīng)性Meki耐藥。

PDE4DIP在CRC細(xì)胞中介導(dǎo)RAS信號(hào)激活的機(jī)制示意圖

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綜上所述，研究者報(bào)道PDE4DIP通過(guò)調(diào)節(jié)核心RAS信號(hào)通路在結(jié)直腸癌的發(fā)生和Meki耐藥中發(fā)揮致癌作用。本研究揭示了一個(gè)新的PDE4DIP介導(dǎo)的PKCε/NF1/RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，并強(qiáng)調(diào)PDE4DIP是一個(gè)有希望的KRAS突變癌癥的治療靶點(diǎn)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Rulu Pan et al. PDE4DIP contributes to colorectal cancer growth and chemoresistance through modulation of the NF1/RAS signaling axis. Cell Death Dis. 2023 Jun 24;14(6):373. doi: 10.1038/s41419-023-05885-y.