致力于開發(fā)治療炎癥和腫瘤革命性創(chuàng)新藥物的北京炎明生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱 “炎明生物”）宣布已于近日完成7億人民幣A輪融資，自2020年10月成立以來，公司已累計(jì)募資超10億人民幣。

本輪融資由國(guó)投創(chuàng)業(yè)領(lǐng)投、國(guó)風(fēng)投基金聯(lián)合領(lǐng)投，太平醫(yī)療健康基金、國(guó)壽科創(chuàng)基金、荷塘創(chuàng)投基金跟投，上一輪全部投資方和玉資本（MSA Capital）、禮來亞洲基金、峰瑞資本、中發(fā)展領(lǐng)創(chuàng)/生命園創(chuàng)投基金、博遠(yuǎn)資本、青瀾基金及昌發(fā)展等持續(xù)追加投資。炎明生物的研發(fā)管線包含多個(gè)項(xiàng)目，聚焦天然免疫及細(xì)胞焦亡領(lǐng)域，適應(yīng)癥包括多種炎癥類疾病及腫瘤。本輪所募資金將用于公司臨床階段管線的推進(jìn)，加速多個(gè)項(xiàng)目的臨床前研究，并進(jìn)一步拓展研發(fā)管線，完善人才團(tuán)隊(duì)。

炎明生物目前已建成超過100人的國(guó)際一流的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，開展多個(gè)小分子和基因調(diào)節(jié)的全球首創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目。多個(gè)項(xiàng)目已取得突破性進(jìn)展，包括細(xì)胞焦亡抑制劑及先天免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)，其中先天免疫激動(dòng)劑將在2023年進(jìn)入臨床階段，細(xì)胞焦亡抑制劑即將確定臨床候選化合物，預(yù)計(jì)2024年進(jìn)入臨床階段。

早在上世紀(jì)八九十年代，人們便觀察到細(xì)菌毒素刺激或細(xì)菌感染的巨噬細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞死亡，且這種形式的細(xì)胞死亡需要caspase-1的參與。在較長(zhǎng)一段時(shí)間里，這種細(xì)胞死亡方式都被誤認(rèn)為是“細(xì)胞凋亡”。2001年，Cookson BT 和 Brennan MA 將這種形式的細(xì)胞死亡命名為焦亡（pyroptosis）。

后來研究發(fā)現(xiàn)，炎性caspase（caspase-1，-4，-5，-11）的激活都可以引起細(xì)胞焦亡。其中經(jīng)典炎癥小體可以激活caspase-1，而細(xì)菌的脂多糖可以直接被caspase-4/5/11識(shí)別并將其激活。但炎性caspase導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的具體機(jī)制并不清楚。

2015年，邵峰院士團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表研究論文，與 Vishva Dixit 團(tuán)隊(duì)同時(shí)報(bào)道 Gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-4/5/11共同的底物。caspase-1和caspase-4/5/11可裂解GSDMD，通過釋放裂解的GSDMD N端結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而誘導(dǎo)焦亡的發(fā)生。

這項(xiàng)里程碑式的工作首次揭示了 Gasdermin D（GSDMD）是細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）的執(zhí)行者，該發(fā)現(xiàn)被 Nature Reviews Immunology 期刊評(píng)為過去20年免疫學(xué)領(lǐng)域的20項(xiàng)標(biāo)志性進(jìn)展之一。

2016年，邵峰院士團(tuán)隊(duì)等在 Nature 期刊發(fā)表研究論文，進(jìn)一步闡述了GSDMD引起細(xì)胞焦亡的具體機(jī)制。GSDMD由N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-N）和C端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-C）組成，GSDMD-N具有內(nèi)在的打孔活性，在全長(zhǎng)狀態(tài)下，GSDMD-C可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后，釋放的GSDMD-N可以結(jié)合膜脂質(zhì)并形成孔道，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子和各種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物的釋放，最終導(dǎo)致胞膜破裂引起細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

在人類中，gasdermin家族一共有六個(gè)基因（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5和DFNB59）。除DFNB59外，其他五個(gè)Gasdermins的N端結(jié)構(gòu)域均可誘導(dǎo)焦亡的發(fā)生。但與GSDMD不同的是，其他Gasdermins不被炎性caspases切割。

2017年，邵峰院士團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)表研究論文，報(bào)道了GSDME可被caspase-3特異性切割并激活，進(jìn)而導(dǎo)致了焦亡的發(fā)生。Caspase-3長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志，這一發(fā)現(xiàn)刷新了人們對(duì)程序性細(xì)胞死亡的理解。

2020年，邵峰院士團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表論文，首次揭示了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞分泌的顆粒酶 A（Granzyme A）通過切割GSDMB引發(fā)細(xì)胞焦亡的重要機(jī)制。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)改寫了焦亡只能經(jīng)caspase活化的定論，并現(xiàn)對(duì)經(jīng)典免疫學(xué)教科書中“細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生凋亡”的認(rèn)知進(jìn)行了重要的補(bǔ)充。

這些研究證實(shí)細(xì)胞焦亡的最終效應(yīng)蛋白為Gasdermin家族成員，目前細(xì)胞焦亡已被重新定義為“Gasdermin介導(dǎo)的程序性壞死性細(xì)胞死亡”。

邵峰院士團(tuán)隊(duì)的這些發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了對(duì)細(xì)胞焦亡以及作用的認(rèn)知，邵峰院士團(tuán)隊(duì)和國(guó)際上其他團(tuán)隊(duì)的一系列研究表明，Gasdermin家族蛋白在膿毒癥、多發(fā)性硬化癥、哮喘、化療藥物導(dǎo)致的炎性損傷、病毒感染或者 CAR-T 治療引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴以及炎癥性腸?。↖BD）等多種炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，開發(fā)特異性Gasdermin抑制劑將會(huì)為這些臨床未滿足需求提供全新的解決方案。

邵峰（左），鄧天敬（右）

2020年，邵峰院士和鄧天敬博士創(chuàng)立了炎明生物，致力于開發(fā)治療炎癥和腫瘤的革命性創(chuàng)新藥物，并以中國(guó)科學(xué)家的科學(xué)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)、以原始創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，打造全球領(lǐng)先的中國(guó)生物科技公司。炎明生物基于邵峰院士實(shí)驗(yàn)室有關(guān)天然免疫和細(xì)胞焦亡通路上的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，選擇尚未被攻克的炎癥和腫瘤的關(guān)鍵問題為主要研究方向。

邵峰院士曾表示，中國(guó)已經(jīng)到了需要真正原始創(chuàng)新的時(shí)候了。中國(guó)的創(chuàng)新藥企要敢于挑戰(zhàn)難題，敢于攻關(guān)。現(xiàn)在是中國(guó)新藥研發(fā)最好的時(shí)候，這得益于國(guó)家戰(zhàn)略的傾斜，醫(yī)改政策的利好，專業(yè)人才隊(duì)伍的發(fā)展和平臺(tái)的搭建，同時(shí)還有充足的資金支持。我們相信我們有能力、有資源做出屬于中國(guó)的原始創(chuàng)新藥。