阿爾茨海默病是一種非常復雜的神經(jīng)退行性疾病。

科學家已經(jīng)在家族性阿爾茨海默?。‵AD）患者體內發(fā)現(xiàn)APP和PSEN1/2等基因突變，然而這些目前已知的突變只發(fā)生在大約10-20%的FAD患者中。絕大部分FAD的遺傳因素目前仍不為人知。

近日，由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平領銜的研究團隊，在著名期刊BMC Medicine上發(fā)表了一項重要研究成果[1]，讓我們對阿爾茨海默病的發(fā)病機制有了新的認知。

他們在中國FAD患者體內發(fā)現(xiàn)了一個罕見的ZDHHC21基因功能增益突變，突變后的ZDHHC21T209S蛋白會提升Aβ前體蛋白（APP）和酪氨酸蛋白激酶FYN的棕櫚?；?，一方面導致APP更容易融入細胞膜，被切割成有毒的Aβ40和Aβ42，另一方面通過FYN通路損害突觸功能，導致神經(jīng)元死亡。

據(jù)了解，這是我國科學家首次在中國人群APP和PSEN1/2之外的基因上發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病致病基因突變。這一發(fā)現(xiàn)不僅讓我們對阿爾茨海默病的病理過程有了新認知，也提示棕櫚?；种苿┛赡苁侵委煱柎暮Ｄ〉臐撛谒幬?。

論文首頁截圖

賈建平團隊的這一新發(fā)現(xiàn)源于一名就診患者。

這名患者55歲，2015年因為記憶衰退到宣武醫(yī)院神經(jīng)科就診。兩年前，她變得生活無法自理，在醫(yī)院的記憶門診幾乎不能回答醫(yī)生提出的問題。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示認知障礙之后，患者接受了大腦的PET和CT檢查，發(fā)現(xiàn)雙側額葉、頂葉和外側顳葉皮層中存在大量Aβ沉積，海馬體也嚴重萎縮。

考慮到這名患者的母親和一名兄弟曾確診阿爾茨海默病，賈建平團隊給這名患者做了基因測序，但是沒有發(fā)現(xiàn)任何已知的阿爾茨海默病致病性突變。為了找到可能的致病基因，研究人員給這個FAD家系中的幾名成員做了外顯子測序。結果在ZDHHC21基因的第6號外顯子上找到了一個新的、雜合的、錯義的突變（T209S）。

患者的基本情況

由于這個突變在已知的相關數(shù)據(jù)庫中都不存在，賈建平團隊決定在小鼠體內研究這個突變的功能?；贑RISPR/Cas9基因編輯技術，他們構建了一個純合的ZDHHC21T209S突變小鼠模型。初步觀察結果表明，這個突變沒有影響小鼠的神經(jīng)運動功能，但是顯著損害了小鼠的學習和記憶保持能力。也就是說，ZDHHC21T209S突變會誘發(fā)小鼠的認知障礙。

隨后他們研究了T209S突變在分子層面對小鼠的影響。首先看來，這個突變對小鼠大腦中ZDHHC21的mRNA和蛋白水平?jīng)]有影響。為了縮小范圍，研究人員查閱了受ZDHHC21影響的蛋白，結果發(fā)現(xiàn)APP和FYN可能是ZDHHC21棕櫚酰化的底物[2,3]。

初步研究結果表明，與野生型小鼠的海馬體相比，ZDHHC21T209S突變小鼠海馬體中APP和FYN的棕櫚酰化水平分別升高47.6%和25.2%，而APP和FYN的表達水平在兩組之間沒有差異。這表明ZDHHC21T209S是一個功能增益突變，導致酶的活性增加。

海馬體中APP和FYN的棕櫚?；缴?/p>

接下來的問題是，APP和FYN的過度棕櫚?；c阿爾茨海默病究竟有什么關系。

先來看APP及下游Aβ蛋白水平的變化。

研究結果讓人吃驚：與野生型小鼠相比，突變鼠海馬體中阿爾茨海默病毒蛋白Aβ40和Aβ42分別升高53.0%和129.7%；Aβ42與Aβ40的比率升高56.7%；此外，突變鼠tau的Thr181、Thr217、Thr231和Ser396處磷酸化程度也更高。不難看出，ZDHHC21T209S突變會在小鼠體內誘發(fā)Aβ積累和tau的過度磷酸化。

至于背后的原因，根據(jù)現(xiàn)有的文獻資料來看的話，棕櫚?；腁PP優(yōu)先進入細胞膜的脂質筏，然后被定位于此的BACE1和γ-分泌酶切割[2,4,5]。因此，棕櫚?；礁叩腁PP會產(chǎn)生更多的Aβ。

ZDHHC21T209S突變對Aβ和tau的影響

在隨后的研究中，賈建平團隊發(fā)現(xiàn)ZDHHC21T209S突變小鼠的大腦內存在神經(jīng)元凋亡，功能性突觸密度降低，突觸可塑性下降等問題。

值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)ZDHHC21T209S突變導致的突觸功能障礙是通過FYN及下游信號通路介導的。用棕櫚酰化抑制劑糾正FYN的棕櫚?；?，可以恢復突觸的功能。

機制示意圖

總的來說，賈建平團隊基于我國一個FAD家系，發(fā)現(xiàn)了一個全新的阿爾茨海默病病理基因突變，并揭示了背后的機制，讓我們對阿爾茨海默病有了新的認知。

更重要的是，對于缺乏真正有效療法的阿爾茨海默病來說，這個新靶點的發(fā)現(xiàn)給阿爾茨海默病新藥的開發(fā)也指出了一個新方向。期待相關藥物的基礎和臨床研究盡快展開。

參考文獻：

[1].Li W, Pang Y, Wang Y, et al. Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer's disease. BMC Med. 2023;21(1):223. Published 2023 Jun 26. doi:10.1186/s12916-023-02930-7

[2].Bhattacharyya R, Barren C, Kovacs DM. Palmitoylation of amyloid precursor protein regulates amyloidogenic processing in lipid rafts. J Neurosci. 2013;33(27):11169-11183. doi:10.1523/JNEUROSCI.4704-12.2013

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