果糖是葡萄糖的異構(gòu)體，是一種常見的單糖，能夠與葡萄糖結(jié)合形成蔗糖。高果糖玉米糖漿(HFCS)是一種由果糖和蔗糖制成的糖類添加劑，占日常攝入量中果糖的大部分。然而，由過量攝入HFCS引起的一系列代謝性疾病，如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，已引起全世界的關(guān)注。

與葡萄糖不同，果糖不會(huì)刺激胰島素和瘦素的產(chǎn)生。此外，由于HFCS具有更高的甜度和適口性，更容易發(fā)生過度消費(fèi)，導(dǎo)致肥胖增加。果糖在小腸被葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5型吸收，擴(kuò)散到腸道毛細(xì)血管，并通過門靜脈輸送到肝臟。

與葡萄糖不同，果糖可以繞過磷酸果糖激酶介導(dǎo)的限速糖酵解步驟。在缺乏激素調(diào)節(jié)的情況下，果糖的分解代謝通過酮己糖激酶(KHK)在肝臟中不受限制地發(fā)生。與葡萄糖相比，碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)在高果糖負(fù)荷下被過度激活，以更有效地促進(jìn)肝臟新生脂肪生成(DNL)，并引發(fā)代謝性疾病。因此，果糖比葡萄糖具有更高的肝臟毒性，這種作用主要是基于胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和果糖誘導(dǎo)的DNL引起的炎癥反應(yīng)。

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近日，來自合肥工業(yè)大學(xué)的研究者們在Acta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“6-Methyl flavone inhibits Nogo-B expression and improves high fructose diet-induced liver injury in mice”的文章，該研究揭示了6-甲基黃酮抑制高果糖飲食誘導(dǎo)的小鼠肝損傷及抑制Nogo-B的表達(dá)。

過量的果糖攝入會(huì)增加肝臟的新生脂肪生成，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激、炎癥和肝臟損傷。Nogo-B是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種駐留蛋白，調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)和功能。肝臟Nogo-B是糖脂代謝的關(guān)鍵蛋白，抑制Nogo-B對代謝綜合征有保護(hù)作用，因此抑制Nogo-B的小分子對糖脂代謝紊亂有治療作用。

在本研究中，研究者利用基于Nogo-B轉(zhuǎn)錄反應(yīng)系統(tǒng)的雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)檢測了肝細(xì)胞中14種黃酮類/異黃酮類化合物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)6-甲基黃酮(6-MF)對Nogo-B表達(dá)的抑制作用最強(qiáng)，IC50值為15.85μM。6-MF顯著改善了胰島素抵抗，同時(shí)改善了高果糖飲食小鼠的肝損傷和高甘油三酯血癥。在含有FA-果糖混合物的培養(yǎng)液中，6-MF(15μM)顯著抑制脂質(zhì)合成、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，6-MF通過AMPKα-mTOR途徑恢復(fù)細(xì)胞自噬和促進(jìn)脂肪酸氧化，從而抑制NOGO-B/ChREBP介導(dǎo)的脂肪酸合成，減少肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。因此，6-MF可能成為一種潛在的Nogo-B抑制劑，用于治療糖脂代謝紊亂引起的代謝綜合征。

6-MF通過AMPKα-mTOR途徑激活hFrd損傷的自噬

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本研究首次證實(shí)了6-MF能夠有效抑制Nogo-B在肝臟中的表達(dá)，為Nogo-B抑制劑的開發(fā)提供了新的途徑和選擇。同時(shí)，6-MF通過恢復(fù)自噬通量來促進(jìn)FFA的積累，也提示了Nogo-B缺乏抑制肝臟代謝性疾病的新的潛在機(jī)制，需要進(jìn)一步的關(guān)注和研究。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Ke Gong et al. 6-Methyl flavone inhibits Nogo-B expression and improves high fructose diet-induced liver injury in mice. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 4. doi: 10.1038/s41401-023-01121-7.